读完这篇文章，你就能获得以下问题的答案：
●2025生理学或医学诺奖的核心研究内容是？
●调节性T细胞（Tregs）及其主调控因子FOXP3如何被发现？相关的里程碑论文是哪几篇？
●2025生理学或医学诺奖获奖机制与哪些疾病相关，带来了哪些新疗法？

1. 2025诺贝尔生理学或医学奖

2025年10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在外周免疫耐受领域（Peripheral Immune Tolerance）的开创性发现。

图1 2025年诺贝尔生理学或医学奖

这三位科学家的研究聚焦于外周免疫耐受中的关键环节——调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）及其主调控因子FOXP3(forkhead box P3)，阐明了机体在中枢耐受之外如何通过Tregs维持自身不被免疫系统攻击。

诺贝尔委员会主席奥勒·坎佩表示：“他们的发现对于我们理解免疫系统的工作原理，以及为什么并非所有人都会患上严重的自身免疫性疾病，起到了决定性的作用。”

从1995年坂口志文发现Tregs，到2001年布伦科和拉姆斯德尔证实：正是人类FOXP3基因的突变，导致了IPEX综合征（Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked Syndrome），他们找到了调控自身免疫性疾病的一个关键遗传开关，将该基因命名为FOXP3[参考文献]。最终，在2003年，坂口志文将这两项独立的发现联系了起来。他证明，布伦科和拉姆斯德尔发现的FOXP3基因，正是调控他于1995年所发现的调节性T细胞发育和功能的“主导基因”（master gene）。至此，一个完整的免疫调控机制得以阐明：FOXP3基因通过控制调节性T细胞的产生，进而维持着外周免疫耐受。这些发现不仅重塑了免疫学范式，更为新药开发和临床试验开辟了全新的疆域，重塑了免疫调节相关产品的研发与临床路径，带来了靶点选择、试验设计与转化策略上的系统性机会。

图2 调节性 T 细胞（Tregs）在免疫自身耐受与自身免疫中的作用（Sakaguchi, Shimon. “Taking regulatory T cells into medicine.” The Journal of Experimental Medicine 218.6 (2021): e20210831.）

2. 获奖研究核心内容：Tregs及其主调控因子FOXP3

每天，我们的免疫系统都会保护我们免受数千种试图入侵我们身体的不同微生物的侵害。这些微生物都有着不同的形态，而且许多微生物还进化出了与人类细胞相似的特征，以此作为一种伪装手段。那么，免疫系统是如何判断应该攻击什么、又该保护什么呢？三位获奖者发现了免疫系统的“保安”——调节性T细胞，这种细胞能阻止免疫细胞攻击我们自身的身体。

2.1 1995年的突破性发现

在当时大多数科学家认为免疫耐受仅在胸腺中通过中枢耐受机制实现的背景下，坂口志文提出了更复杂的调控层次假说。他通过实验证明，一种之前未被发现的，表达白细胞介素-2受体α链（即CD25）的一种CD4阳性T细胞亚群（图3）具有抑制自身免疫反应的能力，这些细胞后来被命名为调节性T细胞（Tregs）。然而，这一发现在当时遭遇了广泛质疑，许多研究者对Tregs的存在持怀疑态度。

坂口的灵感来自于同事们早期进行的一项结果相互矛盾的实验。为了了解胸腺在T细胞发育中的作用，他们对新生小鼠进行了胸腺切除手术。他们推测，这些小鼠会产生更少的T细胞，免疫系统也会更弱。然而，如果在小鼠出生三天后进行手术，其免疫系统就会过度活跃并失控，导致小鼠患上多种自身免疫性疾病。

为了更好地理解这一现象，在坂口的研究中，他从出生三天的小鼠体内移除了胸腺，这些小鼠随后患上了自身免疫性疾病。他给这些小鼠注射了在基因相同的小鼠体内发育成熟的T细胞，发现这些T细胞能保护小鼠免受自身免疫性疾病的侵害（图4）。

（里程碑论文：Sakaguchi S， et al. “Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor α-chains （CD25）.” Journal of Immunology 1995; 155:1151-1164.）

图3 坂口发现了一类新的T细胞© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

图4 启发坂口的实验© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

2.2 2001年的遗传学证据

遗传学方面，关键的突破来自玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔对scurfy小鼠的研究。这种小鼠表现出严重的自身免疫性疾病，它们的T细胞会攻击自身机体。研究团队在其X染色体上发现了一个突变基因，并将其命名为Foxp3（图5）。更重要的是，他们发现人类的IPEX综合征——一种罕见的儿童自身免疫疾病——也是由与之对应的FOXP3基因突变引起的。这一发现将小鼠模型与人类疾病联系起来，为FOXP3在免疫耐受中的核心作用提供了遗传学层面的直接证据。

值得一提的是，这个关键发现的三篇里程碑论文在2001年1月同期发表于《Nature Genetics》，共同揭开了FOXP3基因的神秘面纱。这是科学史上的经典案例——三个独立研究团队从不同角度研究同一个问题，最终在同一时刻汇聚。

（里程碑论文：

• Brunkow ME， et al. “Disruption of a new forkhead/winged-helix protein， scurfin， results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse.” Nature Genetics 2001; 27:68-73.
• Wildin RS， Ramsdell F， et al. “X-linked neonatal diabetes mellitus， enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy.” Nature Genetics 2001; 27:18-20.
• Bennett CL， et al. “The immune dysregulation， polyendocrinopathy， enteropathy， X-linked syndrome （IPEX） is caused by mutations of FOXP3.” Nature Genetics 2001; 27:20-21.）

图5 Brunkow和Ramsdell发现了scurfy突变 © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

2.3 2003年的功能验证

两年后，坂口志文以及随后的其他研究人员证明了在普通T细胞中强制表达Foxp3可以赋予其Tregs细胞的抑制功能和表型特征，从而确立了FOXP3作为Tregs发育和功能的主转录因子地位。Tregs能阻止其他T细胞错误地攻击人体自身组织（图6），这一环节对外周免疫耐受至关重要；同时，Tregs还能在清除入侵者后促进免疫系统及时“刹车”，避免持续过度活化。

（里程碑论文：Hori S， Nomura T， Sakaguchi S. “Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3.” Science 2003; 299:1057-1061.）

图6 调节性T细胞如何保护我们 © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

3. Tregs机制相关的疾病分类框架与对应疗法

调节性T细胞（Tregs）是维持免疫平衡的“刹车系统”。当这套系统失灵或过度工作时，都会引发疾病。近年来，针对Tregs的精确调控正成为免疫治疗的热点。可以从两个层面理解Tregs相关疾病及治疗策略：

3.1 Treg功能不足：免疫“刹车失灵”

3.1.1 核心机制

当Tregs数量减少或抑制功能下降时，免疫系统失去控制，开始攻击自身或移植物，引发炎症与组织损伤。常见机制包括FOXP3基因突变、IL-2信号缺陷、炎症环境干扰等。

3.1.2 代表性疾病

• 单基因疾病：IPEX综合征（由FOXP3突变导致）、CD25缺陷症等；
• 系统性自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮（SLE）等
• 器官特异性自身免疫性疾病：1型糖尿病（T1D）、银屑病、重症肌无力、炎症性肠病（IBD）、多发性硬化等；
• 移植相关：器官排斥、移植物抗宿主病（GVHD）等。

3.1.3 治疗与研究方向举例

在自身免疫、过敏及移植等过度炎症性疾病中，针对Tregs细胞的治疗策略主要旨在增强其功能或实现精准的免疫耐受。

• 增强内源Tregs：药物或代谢通路调控（如雷帕霉素、HDAC抑制剂等）、IL-2相关方法（低剂量IL-2、工程化IL-2、抗-IL-2复合物）、细胞因子调控（IL-10、TGF-β等）、耐受性树突状细胞诱导的Treg（DC-driven Treg）等；
• 细胞疗法：多克隆Treg回输、工程化特异Treg（如darTreg，包括CAR‑Treg、TCR‑Treg等形式）等；
• 诱导抗原特异耐受诱导：耐受性肽诱导、蛋白耐受疫苗、特异性免疫疗法（AIT）等；
• 递送平台（作为递送工具，可与前三种策略结合）： mRNA、纳米颗粒或外泌体等新型平台，可将抗原肽或免疫调节因子定向递送至靶组织，增强局部耐受、降低系统性副作用。

图7 在自身免疫性疾病和移植领域Tregs的治疗策略（Bluestone, J.A., Burnett, B.K., Crute, C.E. et al. Regulatory T cell therapies to treat autoimmune diseases and transplant rejection. Nat Immunol 26, 819–824 (2025).）

3.2 Treg过度活跃：免疫“刹车过猛”

3.2.1 核心机制

在人类和小鼠的多种肿瘤类型中，循环系统及肿瘤部位均观察到Tregs细胞数量的增加。某些肿瘤会增强“招募”Tregs，并且也会进行肿瘤内Tregs的局部扩增，形成有利于其存活的微环境，形成免疫抑制区，削弱抗肿瘤免疫反应，让癌细胞在免疫系统面前“隐身”。

图8 肿瘤微环境中的Tregs细胞（Aristin Revilla, Sonia, Onno Kranenburg, and Paul J. Coffer. “Colorectal cancer-infiltrating regulatory T cells: functional heterogeneity, metabolic adaptation, and therapeutic targeting.” Frontiers in immunology 13 (2022): 903564.）

3.2.2 代表性疾病

• 上皮来源的实体瘤：卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝癌等；
• 消化系统癌症：结直肠癌、胰腺癌等；
• 其他实体瘤：肾癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤等；
• 血液系统相关癌症：慢性粒细胞白血病等。

需要注意的是，Tregs 对癌症的影响依赖于肿瘤微环境（TME）的代谢特征、细胞组成及免疫状态，因此并非所有癌症均受其显著调控。

3.2.3 治疗与研究方向举例

在癌症治疗中，针对Tregs细胞的治疗策略致力于降低其数量或抑制其活性。

• 非特异性Tregs清除：通过化疗或细胞毒性作用降低外周及肿瘤内Tregs数量，但缺乏选择性，也会损伤其他免疫细胞。包括传统化疗（如环磷酰胺）、节律性化疗（如低剂量环磷酰胺）、酪氨酸激酶抑制剂（如舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼）等。
• 靶向性Tregs清除：利用Treg表面特征分子（如CD25或IL-2受体）进行免疫靶向清除。相关药物包括抗CD25抗体（如Daclizumab、Basiliximab、LMB-2等）、IL-2-毒素融合蛋白（Ontak）等。尽管较具针对性，但全局Treg清除仍易破坏免疫稳态，引发自身免疫反应。
• 抑制Tregs迁移：抑制Treg趋化因子–受体轴信号，防止其积聚于肿瘤微环境，从而减轻局部免疫抑制。相关靶点包括CCR10 、CCR4、 CCR8等。
• 免疫检查点抑制剂（ICI）：Tregs细胞表达高水平CTLA-4与PD-1等免疫检查点分子，阻断这些检查点不仅能激活效应T细胞，也可能削弱Treg的抑制作用或诱导其清除。相关靶点包括CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT等。
• TNFR（肿瘤坏死因子受体）相关调控：激活GITR、OX40、CD27和4-1BB等肿瘤坏死因子受体家族（TNFRs）成员，是提升免疫应答、削弱Treg抑制的重要方向。
• 代谢通路抑制：IDO（吲哚胺-2,3-双加氧酶）可通过色氨酸代谢促进Treg分化。IDO抑制剂（如Epacadostat、Indoximod）能阻断这一免疫抑制途径，恢复免疫活性。
• 中和Treg衍生细胞因子：通过中和抗体阻断肿瘤微环境中Tregs细胞高水平分泌的抗炎细胞因子（TGFβ、IL-10和IL-35）增强免疫应答，抑制肿瘤生长与转移。
• 肿瘤内特异性Tregs细胞靶点调控：针对仅在肿瘤微环境中高表达的分子（如NRP1、CCR8等）进行精准靶向，以实现局部Treg清除而保留系统性免疫耐受。
• 组合免疫疗法：多疗法联合使用，比如抗CD25抗体与树突状细胞疫苗联合使用、联合使用GITR与CTLA4 或PD-1抑制剂，可形成多层免疫激活与免疫抑制解除的协同效应。

图9 靶向Tregs治疗肿瘤的疗法（Shan F, Somasundaram A, Bruno TC, Workman CJ, Vignali DAA. Therapeutic targeting of regulatory T cells in cancer. Trends Cancer. 2022 Nov;8(11):944-961.）

小结

1995—2003 年间，一系列相互印证的研究首次系统地识别并定义了调节性T细胞（Tregs）这一独立亚群，使这一概念从零散、存争议的实验观察上升为阐释免疫耐受机制的关键理论支点。

该系列研究揭示了区别于胸腺中枢耐受的“第二道防线”——外周免疫耐受中的一种调控路径：Tregs在外周持续抑制过度的自身免疫反应，从而为自身免疫、移植与肿瘤疾病等领域的治疗与药物开发提供了分子机制基础，为多种创新疗法铺平了道路，目前已有多项策略进入临床试验阶段，尤其细胞治疗和纳米药物是当前研发热点。

我国在Tregs的临床转化方面也取得显著进展，相关研究已覆盖1型糖尿病、系统性红斑狼疮、肾移植等疾病领域。

随着临床研究的推进与相应监管体系的完善，Tregs疗法有望逐步实现常规化应用。然而，其特异性、稳定性及安全性仍是亟待解决的核心问题。

未来，需要通过持续的对照研究来验证相关药物的临床应用价值。随着对肿瘤中Tregs细胞的本质及其发展过程的深入了解，结合合成生物学、纳米技术与基因编辑等新兴手段，有望实现对Tregs细胞的精准重塑与可控调节，为免疫相关疾病提供更高效、更安全的治疗方案。

我们计划将在下篇《2025诺贝尔奖洞察：外周免疫耐受发现如何改变新药临床研究？》中更深入介绍Tregs细胞的作用机制、相关的临床转化与疾病治疗，以及新一代的Tregs临床试验等内容。

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编辑：周安楠
审核：陈福鼎

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参考资料：

1. Sakaguchi S， et al. “Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor α-chains （CD25）.” Journal of Immunology 1995; 155:1151-1164.
2. Sakaguchi, Shimon. “Taking regulatory T cells into medicine.” The Journal of Experimental Medicine 218.6 (2021): e20210831.
3. Brunkow ME， et al. “Disruption of a new forkhead/winged-helix protein， scurfin， results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse.” Nature Genetics 2001; 27:68-73.
4. Wildin RS， Ramsdell F， et al. “X-linked neonatal diabetes mellitus， enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy.” Nature Genetics 2001; 27:18-20.
5. Bennett CL， et al. “The immune dysregulation， polyendocrinopathy， enteropathy， X-linked syndrome （IPEX） is caused by mutations of FOXP3.” Nature Genetics 2001; 27:20-21.
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8. The Nobel Assembly at Karolinska Institutet. （2025）. They understood how the immune system is kept in check [Popular information]. NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/
9. Sharabi, A., Tsokos, M., Ding, Y. et al. Regulatory T cells in the treatment of disease. Nat Rev Drug Discov 17, 823–844 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2018.148
10. Wardell, C.M., Boardman, D.A. & Levings, M.K. Harnessing the biology of regulatory T cells to treat disease. Nat Rev Drug Discov 24, 93–111 (2025). https://doi.org/10.1038/s41573-024-01089-x
11. 科小二. (2025, 10 月 13 日). 2025 诺奖生理学或医学奖解读：免疫系统的 “刹车” 如何被发现，又如何改写未来医学？科普中国. https://www.kepuchina.cn/article/articleinfo?business_type=100&ar_id=640332
12. Aristin Revilla, Sonia, Onno Kranenburg, and Paul J. Coffer. “Colorectal cancer-infiltrating regulatory T cells: functional heterogeneity, metabolic adaptation, and therapeutic targeting.” Frontiers in immunology 13 (2022): 903564.
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14. Shan F, Somasundaram A, Bruno TC, Workman CJ, Vignali DAA. Therapeutic targeting of regulatory T cells in cancer. Trends Cancer. 2022 Nov;8(11):944-961.