本文为《2025年肝纤维化创新药全景解析》系列第三期。

★ 上期我们深度解析了肝纤维化发病机制：肝星状细胞活化、信号通路调控及逆转机制， 【链接到第二期】 ；

★ 本期聚焦2025年肝纤维化的创新疗法核心进展：

1. 治疗原则如何升级？从”对症”迈向”对因+靶向”三位一体模式
2. 两大新药凭什么反超？瑞司美替罗与司美格鲁肽临床数据深度拆解
3. 主要靶点谁领风骚？THR-β、FGF21R、GLP-1R、PPAR竞争格局与国产药位置
4. 小众靶点能否逆袭？乙肝纤维化、FASN抑制剂等差异化路径

温馨提示：文中涉及的各靶向核心细胞和信号通路的最新精准疗法&药物的详细信息梳理盘点的完整版资料，请点击下载👉：小牛医药独家《2025年肝纤维化创新药全景解析白皮书》

MASLD相关靶点及其相应靶向治疗概览图（Wang, W., Gao, X., Niu, W., Yin, J., & He, K. (2025). Targeting Metabolism: Innovative Therapies for MASLD Unveiled. International Journal of Molecular Sciences, 26(9), 4077. https://doi.org/10.3390/ijms26094077）

长期以来，肝纤维化的治疗陷入 “无特效药” 的困境，传统治疗以 “去除诱因 + 保肝支持” 为主，只能减缓进展，无法直接逆转纤维化。但随着对发病机制的深入解析，创新药研发进入 “爆发期”，靶向核心细胞和信号通路的精准疗法，正让 “逆转纤维化” 甚至 “改善肝硬化” 从愿望变成现实。

（一）治疗原则升级：从 “对症” 到 “对因 + 靶向”

现代肝纤维化的治疗原则已形成 “三位一体” 模式：

1. 去除根本诱因（基础治疗）：这是逆转纤维化的前提。比如乙肝患者需长期规范服用抗病毒药物（恩替卡韦、替诺福韦等），抑制病毒复制；丙肝患者通过直接抗病毒药物（DAAs）实现治愈；酒精性肝损伤患者必须彻底戒酒；代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD） 患者需控制体重、改善饮食、治疗糖尿病 / 高血脂等。
2. 靶向干预（核心治疗）：通过创新药直击纤维化核心环节，如调节脂质代谢、抑制 肝星状细胞（HSC） 和成纤维细胞活化、阻断促纤维化信号通路、促进疤痕组织降解。
3. 支持治疗（辅助治疗）：使用保肝药物（如还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱）减轻肝细胞损伤，调节肠道菌群，改善肝脏微环境。

（二）已上市创新药：打破 “无特效药” 僵局，临床验证有效

近年来，多款针对性抗纤维化药物获批上市，为患者提供了直接的治疗选择：

1. Madrigal 公司的瑞司美替罗（Resmetirom，Rezdiffra®）：
2. 靶点及药物类型：小分子THR-β选择性部分激动剂；
3. 作用机制：精准激活肝脏内的 甲状腺激素受体-β（THR-β），调节脂质代谢，减少肝脏脂肪堆积和脂毒性损伤；同时抑制炎症因子（如 TNF-α、IL-6）释放，直接阻断 HSC 活化；
4. 临床数据：Ⅲ 期临床试验阶段性数据显示，治疗 52 周后，经2名病理学家评分，伴有肝纤维化的 MASH 患者中，80mg 组 23%、100mg 组 26% 实现纤维化改善≥1 期且脂肪性肝炎无恶化，显著高于安慰剂组的 14%；
5. 适应症：与饮食控制及运动联合使用，治疗非肝硬化 MASH 伴中重度肝纤维化（F2～F3期）的成人患者；
6. 获批情况：2024 年 3 月获 FDA 加速批准，2025 年 8月获 EMA 附条件上市许可，是全球首款获批的 MASH 肝纤维化针对性疗法。
7. 诺和诺德公司的司美格鲁肽（Semaglutide，Wegovy®，包括注射剂和片剂）：
8. 靶点及药物类型：GLP-1R 选择性激动剂，GLP-1多肽类似物；
9. 作用机制：原本用于 2 型糖尿病和肥胖治疗，后发现其能通过调节肝脏代谢、抑制炎症反应、减少肝脂肪堆积，发挥抗纤维化作用；
10. 临床数据：III期ESSENCE试验第1阶段（第72周）证实，36.8%接受Wegovy®治疗的受试者实现了肝纤维化的改善且脂肪性肝炎无恶化，而安慰剂组中这一比例为22.4%。62.9%接受Wegovy®治疗的受试者脂肪性肝炎改善且肝纤维化无恶化，而安慰剂组中这一比例为34.3%。第2阶段是第240周（2028年）；
11. 适应症：在控制饮食和增加体力活动的基础上，用于治疗非肝硬化MASH伴中重度肝纤维化（符合F2-F3期纤维化）的成人患者；
12. 获批情况：2025年8月，Wegovy® 获FDA加速批准，是全球首款治疗MASH肝纤维化的GLP-1类似物。

（三）靶向THR-β 选择性激动剂的最新临床进展

甲状腺激素在调节肝脏脂代谢中起关键作用，β 型甲状腺激素抵抗（resistance to thyroid hormone β，RTHβ）综合征患者由于 THR 基因突变，导致肝脏对甲状腺激素的敏感性降低。早期研究表明 RTHβ 患者循环中的游离脂肪酸浓度升高，肝脏中出现脂肪变性，提示甲状腺激素对肝脏脂质代谢具有重要作用，为THR-β 的选择性激动剂开发提供了依据。

经过20多年的研发，终于在2024年3月Madrigal公司的瑞司美替罗（Resmetirom，REZDIFFRA®）获FDA加速批准上市，成为首个联合饮食和运动，用于治疗患有中重度肝纤维化（F2～F3期）的非肝硬化MASH成人患者，作为MASH领域的“开山鼻祖”，成功验证了这个靶点的成药性。相信未来大概率可以正式获批。REZDIFFRA最常见的不良反应（发生率至少5%且高于安慰剂组）包括：腹泻、恶心、瘙痒、呕吐、便秘、腹痛和头晕。后续跟随者主要以增效减毒为宗旨，目标是开发出“Best-in-class”的药物。

目前全球THR-β激动剂研发呈现”一超多强”格局，挑选国内外进展最快的几个项目，总结最新临床进展，更多管线见白皮书：

加速批准上市的瑞司美替罗：2025年11月，在美国肝病研究学会（AASLD）年会上公布多项阳性结果。

Rezdiffra® 治疗显著改善代偿期 MASH 肝硬化患者的肝脏硬度、纤维化生物标志物及临床显著门静脉高压（CSPH）风险标志物；无论患者是否合并肝硬化，Rezdiffra® 均能改善疾病特异性生活质量评分，且疗效在两年治疗期间持续存在；

一项关于 Rezdiffra® 治疗中断影响的新分析表明，需持续治疗以防止疾病进展。

在一项开放标签分析中，122 例代偿期 MASH 肝硬化患者接受 Rezdiffra® 治疗两年（113 例完成两年治疗），结果显示多项影像学及生物标志物指标较基线实现统计学显著改善；基线血小板计数＜100,000/μL 的更晚期患者亚组（n=30）同样观察到改善。通过振动控制瞬时弹性成像（VCTE）检测，两组不同血小板计数患者的肝脏硬度均有所改善：血小板计数＜100,000/μL 组：平均降低 7.9 kPa；血小板计数＞100,000/μL 组：平均降低 6.4 kPa。

进一步证实了 Rezdiffra® 有潜力为 F2 至 F4c 期全谱系 MASH 患者带来获益。

ALG-055009：由位于南旧金山市的纳斯达克上市公司Aligos Therapeutics研发的THR-β选择性激动剂，该公司聚焦于乙肝领域。ALG-055009的结构是将Resmetirom的氰基替换成了氨基，在HEK293细胞中，激动THR-β 和 THR-α 的 EC₅₀ 分别为 0.05μM 和 0.191 μM（选择性为3.8），而对照药 Resmetirom 在细胞水平的 EC₅₀ 分别为 2.4μM和5.9μM；因此ALG-055009的临床使用剂量只需0.7mg，QD，远低于Resmetirom。此外，ALG-055009不会产生基于CYP450或肝脏转运蛋白的药物间相互作用。在2025年AASLD年会上未更新进展，但在2024年11月的AASLD年会上公布了治疗MASH的2a期数据，肝脏脂肪减少≥30% 的应答率高达 70%（0.7 mg 组），显著高于安慰剂组（9.5%），副作用与安慰剂组相当。支持对 ALG-055009 更长持续时间（例如 48-52 周）的评估，以及其在 2b 期对肝脏组织学的影响。

VK-2809：加州圣迭戈市的Viking Therapeutics公司于2014年从美国Ligand Pharmaceuticals 子公司Metabasis引进。VK-2809是一种含磷脂酶位点的前药，在HEK293细胞水平，激动THR-β 和 THR-α 的 EC₅₀ 分别为 0.297μM 和 0.269 μM，选择性为1，因此对THR-α基本上无选择性。2024年 AASLD年会上公布了2b期临床（VOYAGE研究）数据：248例，给药52周（1、2.5、5、10mg），主要终点：肝脏脂肪减少≥30% 的患者比例，在 52 周时为 64%~88%。次要终点：肝穿刺活检评估纤维化，纤维化评分改善≥1 级，在52周时，所有 VK-2809 治疗组的纤维化改善率达 51%，安慰剂组为 34%（相较于安慰剂组 p=0.03）。副作用与安慰剂组相当。但目前由于资金问题，该公司决定先推进GLP-1R/GIPR双 激动剂VK2735的临床研究，因此VK-2809的后续临床还未启动。

TERN-501：由加州福斯特城的Terns Pharma公司研发，体外生化试验结果表明，激活THR-β和α的EC₅₀分别为0.1和2.5μM，选择性为 23 倍。此外，动物实验表明，与GLP-1联用有协同增效作用。2023年7月完成与FXR受体激动剂TERN-101（已经从管线中删除）联用的2a期临床，162例，给药12周，QD（1、3、6mg）；2025年6月发表文章：核磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估12周时肝脂肪含量较基线的相对变化，TERN-501在MASH患者中能产生剂量依赖性、显著的MRI-PDFF基线降低。

国内成都海思科的HSK31679片、成都海创药业的HP515片和上海凯思凯迪CS060380片等均已进入II期临床阶段，瑞捷医药的RJ4287片、歌礼制药的ASC41片、诚益生物的ECC4703胶囊、HEC169584胶囊、山东润中药业XLH01片和上海西威埃医药CVI-2742胶囊等均已完成1期临床或进入I 期临床阶段。它们在分子结构优化、选择性、肝脏靶向性（肝血比）、安全性窗口等方面各具特色。

值得注意的是，歌礼的另一款THR-β激动剂ASC47作为每月一次超长效皮下注射制剂，与司美格鲁肽联用减重效果提升56.2%，展现了联合用药潜力。

（四）靶向FGF21R 或GLP -1R的单靶点和多靶点受体激动剂的最新临床进展

2021年9月，BMS因为FGF21类似物Pegbelfermin(BMS-986036，ARX-618) 在2期临床未达到预期疗效而终止了对其开发，损失数亿美元的研发费用。该款药物是BMS于2011年从Ambrx引进（2003年Scripps研究所Peter G Schultz成立，2024年被强生以20亿美元收购） 。另外，2025年3月，勃林格殷格翰终止从韩国Yuhan公司引进的FGF21/GLP-1双受体激动剂BI 3006337 (YH25724) 的临床开发，并归还权益给Yuhan公司，但是首付款不可撤销。2025年5月12日，加州南旧金山市 NGM Bio公司宣布暂停开发FGF19类似物Aldafermin（NGM282），同时宣布重大战略调整：裁员 75%（涉及 85 名员工，含几乎所有研究岗位），停止早期发现和临床前研究投入，CEO 自愿卸任。

虽然BMS的Pegbelfermin失败了，但主要原因是其分子本身设计的问题，PEG修饰导致生物活性降低，无量效关系。新一代FGF21类似物的核心创新在于其分子结构的设计，旨在最大化药物与β-Klotho/FGFR受体复合物的结合亲和力和稳定性，从而产生更强、更持久的信号。不管怎样，2025年是FGF21受体激动剂赛道集中BD爆发的一年。

2025年5月14日，GSK 宣布与Boston Pharmaceuticals达成协议，将收购其主要资产FGF21类似物Efimosfermin alfa。根据协议条款，GSK将支付高达20亿美元的现金对价总额，包括12亿美元的预付款和高达8亿美元的里程碑付款。GSK还将向诺华支付该药物的分级特许权使用费（因为这款产品是Boston于2020年9月从诺华引进）。

2025年9月18日，罗氏宣布与89bio签署最终并购协议，将以每股14.50美元现金收购 89bio，获得其FGF21类似物Pegozafermin。股权总价值约24亿美元，股东还将获得不可交易的或有价值权（CVR），最高额外每股6.00美元，总交易价值最高约35亿美元。Pegozafermin是89bio公司从Teva引进。

2025年10月9日，诺和诺德宣布，以最高52亿美元收购美国药企Akero Therapeutics，核心目标是获取后者的FGF21类似物Efruxifermin。该药物是Akero Therapeutics于2018年从安进引进已经终止的AMG876。

尽管FGF21类似物在多项临床前和临床研究中显示出对MASH纤维化有显著的治疗益处，但其潜在机制仍不清楚。2025年2月10日，中国科学院上海营养与健康研究所李于团队在Journal of Hepatology（IF=26.8）在线发表题为“Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway”的研究论文，该研究表明：肝脏FGFRs/β-Klotho受体感知细胞外FGF21的刺激，并随后激活丝氨酸和苏氨酸磷酸酶PPP6C复合物。PPP6C使结节性硬化复合物 2（TSC2）的Ser939和Thr1462去磷酸化，从而抑制mTORC1，促进TFE3和Lipin1从细胞质转移到细胞核，在那里它们抑制相关脂质合成基因的转录，但促进脂肪酸氧化基因的转录，从而改善MASH。

J Hepatol. 2025 Sep;83(3):630-642

FGF21类似物有望在未来几年获批治疗有中重度肝纤维化（F2～F3期）的非肝硬化MASH成人患者，以下是全球代表性的仍旧在活跃状态的FGF21R或GLP-1R单靶点及多靶点受体激动剂治疗MASH的概况及最新进展（不完全统计）。

靶向FGF21R赛道，从临床开发进度看，诺和诺德的Efruxifermin（EFX，AKR-001，AMG876）于2023年12月率先启动治疗MASH伴随肝纤维化（F2~F3，肝穿刺活检）的3期临床。EFX的分子特点：IgG1 Fc 的C端与两个 FGF21 类似物（L98R、P171G、A180E ，即 RGE）融合，约92 kDa；半衰期3天左右，每周一次皮下注射。

2025年6月，《新英格兰医学杂志》发表了EFX治疗MASH代偿性肝硬化患者SYMMETRY研究的2b期临床试验结果：在36周主要终点上，未能显著逆转肝纤维化，但96周时50mg高剂量组纤维化改善≥1级的比例为29%（安慰剂组为11%）。2025年8月，《柳叶刀》发表EFX治疗MASH伴随肝纤维化（F2或者F3，肝穿刺活检）患者的HARMONY 2期试验长期数据。治疗96周时50mg组49%患者实现纤维化改善≥1级且MASH未恶化，在接受活检的患者中这一比例更是高达75%。

罗氏的Pegozafermin（BIO89-100，TEV-47948）分子特点：有一个 N 端蛋氨酸残基延伸，在第 173位的突变残基的糖基分子上有一个 20kD 的线性 PEG 共价连接，在第 176 位上存在第二个突变残基；中位 T1/2 是46-68h，可实现每两周一次皮下注射。2024年3月启动3期临床。2023年9月，《新英格兰医学杂志》发表其治疗MASH伴随肝纤维化（肝穿刺活检确认为F2-F3期）2b期临床试验结果：治疗24周时，高剂量44mg（Q2W）组27%患者实现纤维化改善≥1期且MASH未恶化（安慰剂组比例为7%）。

GSK的Efimosfermin alfa（BOS-580、LLF580）的分子特点：IgG1 Fc的C端融合两个分子FGF21类似物，含Q55C/ G148C突变形成分子内二硫键，但保留β-Klotho依赖的二聚化能力；此外，Fc序列通过LALA突变改造减少ADCC和CDC效应；因为新增一个二硫键，半衰期约21天，每月一次皮下注射。2025年10月启动2项3期临床（ZENITH-1和ZENITH-2）。2025年6月，《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》发表其治疗MASH伴随肝纤维化（肝穿刺活检确认为F2-F3期）2a期临床试验结果：治疗12周时，各个剂量组（75-300mg，Q4W）共计89%的患者肝脏脂肪含量下降至少30%（安慰剂组比例为7%）。2025年5月EASL大会更新数据：治疗24周时，高剂量300mg组39%患者实现纤维化改善≥1期且MASH未恶化（安慰剂组比例为18%）。

国产药物中，正大天晴/安源医药的注射用AP025/TQA2225（FGF21R）已进入2期，注射用AP026/TQA2226（FGF21R/GLP-1R）完成1期临床，天士力的B1344注射液（FGF21R）、华东医药/道尔生物的DR10624注射液（FGF21R/GLP-1R /GCGR）、上海民为生物/乐普医疗的MWN105注射液（FGF21R/ GLP-1R/ GIPR）、东阳光的HEC88473/APL-18881 注射液（FGF21R/GLP-1R）和北京质肽生物的ZT003注射液（FGF21R/GLP-1R）等也处于1-2期阶段，多靶点激动剂成为差异化开发方向。

值得注意的是，2026年1月4日，CDE官网公示，华东医药子公司道尔生物DR10624注射液拟纳入突破性治疗程序，用于治疗重度高甘油三酯血症（sHTG）。基于sHTG二期临床数据，在第12周，相较安慰剂，DR10624的所有剂量组的甘油三酯水平均实现显著降低，中位百分比降幅最高达74.5%。

随着诺和诺德的司美格鲁肽（Wegovy）加速获批治疗MASH肝纤维化，进一步推动各大药企将靶向GLP-1R单靶点及多靶点的药物布局MASH赛道。

在GLP-1多靶点激动剂中，礼来的GLP-1R/GIPR激动剂替尔泊肽（Tirzepatide，Mounjaro®糖尿病、Zepbound®减肥和中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停、穆峰达®）进展最快。2024年7月在《新英格兰医学杂志》上发表替尔泊肽治疗MASH肝纤维化的2期临床试验SYNERGY- NASH（NCT04166773）文章：纤维化评分改善≥1级且 MASH 未恶化的比例在安慰剂组为 30%，替尔泊肽 5mg 组为 55%，10mg 组为 51%，15mg 组为 51%。2025年10月，礼来公司启动Retatrutide（GIPR/GLP-1R/GCGR激动剂）和替尔泊肽联用治疗MASH的3期SYNERGY-OUTCOMES研究（4500例，224周）。2025年11月美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）启动替尔泊肽治疗MetALD（代谢功能障碍与酒精相关性肝病）的2期临床研究。

勃林格殷格翰的Survodutide（GCGR/GLP-1R激动剂）II期临床试验也取得突破性结果，48周治疗后64.5%的F2和F3期纤维化患者的肝纤维化得到改善且MASH无恶化，83.0%的患者达成MASH显著改善。

2025年5月，联邦生物启动UBT251注射液（GLP-1R/GIPR/ GCGR 激动剂）治疗MASH肝纤维化（F2~F3期）的国内2期临床。

总之，全球其他基于GLP-1R单靶点及多靶点的受体激动剂均有拓展MASH肝纤维化适应症的潜力。

（五）靶向PPAR受体激动剂的最新临床进展

PPAR的激活在调节MASH的四个组成部分中均发挥作用：

1. 代谢：已证实，激活 PPARα 和 PPARδ 可降低甘油三酯水平并提高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，而激活 PPARɣ可提高胰岛素敏感性，这些都是 MASH 患者的关键代谢标志物。
2. 脂肪变性：激活 PPARα 和 PPARɣ通过增强脂肪酸代谢并最终减少脂肪生成，解决了脂肪变性的关键要素。
3. 炎症和气球样变：激活 PPARα、PPARδ 和 PPARɣ与炎症和气球样变的显著减轻相关。
4. 纤维化：从肝星状细胞的产生到胶原蛋白、纤连蛋白等纤维化蛋白的生成，PPARɣ的激活在整个纤维化过程中均具有抗纤维化作用，抑制PPARγ会导致肝星状细胞向肌成纤维细胞转化。PPARα不在肝星状细胞中表达。

PPARα 会降低胆汁酸合成、增加胆汁酸摄取、增强胆汁酸解毒；PPARδ 广泛表达于肝脏、脂肪组织等，激活 PPARδ 则会通过 FGF21 依赖的机制，下调胆固醇 7α – 羟化酶 – 1（CYP7A1）的活性。CYP7A1 是胆固醇转化为胆汁酸的限速酶，其抑制直接减少胆汁酸合成。

目前还未有PPAR受体激动剂获批治疗MASH肝纤维化。

从全球研发格局看：

法国Inventiva/正大天晴（国内）的Lanifibranor片（拉尼兰诺、IVA337）是唯一进入3期临床的泛PPAR激动剂，其2期数据显示1200mg组和800mg组纤维化改善≥1分且MASH未恶化的患者比例分别为48%和34%，而安慰剂组为29%。2021年启动3期NATiV3 研究，2025年4月已经招募完成，预计2026 年下半年就能拿到顶线结果。

印度Zydus的沙罗格列扎（Saroglitazar）虽已在印度上市，但尚未获欧美日认可。

而深圳微芯生物的西格列他钠片（Chiglitazar Sodium，双洛平®/Bilessglu®）作为国产创新药，在2期临床中64mg组肝脏脂肪含量相对基线下降39.5%，而安慰剂组仅下降3.2%，展现良好降脂效果（但未评估肝纤维化）。

广州贝比特泛PPAR激动剂BEBT-503胶囊则处于1-2期临床阶段。

值得注意的是，Ipsen/Genfit的Elafibranor片（GFT505，IQIRVO®）和吉利德的Seladelpar（MBX-8025，司拉德帕胶囊，Livdelzi®）虽在PBC适应症上取得成功（加速获批），但在MASH领域均已宣告失败，提示该靶点的复杂性。此外，广东众生睿创生物的ZSP0678片也已经于2024年决定暂缓开发。

（六）治疗MASH或乙肝肝纤维化其他靶点的最新临床进展

治疗MASH或乙肝肝纤维化其他靶点呈现”靶点分散、适应症聚焦”特征 ，超10个靶点并行推进，试图在THR-β激动剂、FGF21类似物、GLP-1类似物统治格局下撕开细分赛道。

除前述主流靶点外，2025年创新药研发管线还涵盖代谢调节、炎症抑制、纤维化直接干预等多个机制。值得注意的是，这些非主流靶点虽数量众多，但多数仍处于早期阶段，仅少数进入2/3期临床，呈现明显的金字塔结构。

在乙肝肝纤维化领域，氟非尼酮、羟尼酮等TGF-β通路抑制剂已进入2-3期阶段。

北京康蒂尼药业于2025年5月公告羟尼酮联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的3期临床结果：90mg/次，一天3次，治疗52周。主要终点：与安慰剂相比，第 52 周时肝活检 Ishak 纤维化评分较治疗前下降≥1 分的患者比例达到统计学显著差异（52.85% vs. 29.84%，P=0.0002）。预计2026年报产。此外，计划2025年下半年在美国启动MASH肝纤维化的2期临床研究。

海南海药/中南大学的氟非尼酮于2025年2月被CDE纳入突破性治疗品种，其2期临床数据显示治疗48周后肝活检Ishak纤维化评分改善≥1分的患者比例显著高于安慰剂组（具体数据待公布）。预计2026年启动3期临床。

而君圣泰的HTD1801是一种靶向肠－肝系统的口服抗炎及代谢调节剂，由熊去氧胆酸和小檗碱形成的离子盐组成。它通过激活AMPK及抑制NLRP3炎症小体发挥作用，改善胰岛素抵抗、葡萄糖代谢、脂质代谢和肝脏炎症。2025年10月《Nature Communications》在线发表了君圣泰HTD1801针对非酒精性脂肪性肝炎合并2型糖尿病（NASH + T2DM）的临床二期试验数据：1000mg BID组的受试者，其肝脏脂肪含量（LFC）数值相比基线的平均绝对幅度为-4.8% vs. -2.0%，p=0.011；LFC相对降幅≥30%的受试者比例为33% vs 21%。          2025年12月，官宣HTD1801在2型糖尿病(T2DM)患者中开展的与达格列净头对头的临床III期试验(HARMONY)取得了积极的结果，试验达到主要终点：治疗24周后，HbA1c的最小二乘(LS)均值变化 为-1.12%，达格列净组为-0.93%，并在多项关键心血管代谢指标的改善上优于达格列净。

特别值得关注的是，Sagimet/歌礼（大中华区）的脂肪酸合酶（FASN）抑制剂Denifanstat片（TVB-2640、ASC40片、地尼法司他）在2b期FASCINATE-2研究中表现出色，治疗52周后，主要终点NAS评分提高≥2分且纤维化无恶化的比例为38%（42/112），而安慰剂组为16%（9/56）；次要终点纤维化改善≥1级且MASH无恶化的比例为41%（33/81），安慰剂组为18%（8/45）。2025年3月启动2项3期临床（治疗MASH伴随F2~F3期肝纤维化和MASH/MASLD，50mg QD），目前撤回，原因不明。虽然MASH适应症的3期临床撤回，但痤疮适应症3期已成功。

此外，上海博骥源生的 BGT-002片（ATP依赖的柠檬酸裂解酶ACLY抑制剂/PPARα激动剂）、众多的法尼醇X受体（FXR）激动剂、四环医药旗下轩竹生物XZP-6019片（酮基激酶KHK抑制剂）、步长制药旗下山东丹红制药的BC0306胶囊（血管黏附蛋白VAP-1抑制剂）、上海诚益生物的ECC-0509（VAP-1抑制剂）、上海维亚臻生物的VSA006注射液（靶向肝细胞内羟基类固醇17-β脱氢酶13（HSD17β13）的siRNA）等等靶点药物也逐步进入1-2期临床，为肝纤维化治疗提供更多精准选择。

针对特定通路的抗体药物，如罗氏71亿美元收购Telavant获得的anti-TL1A单抗Afimkibart、法国OSE 公司授权给勃林格殷格翰的SIRPα单抗BI 770371等则试图从非代谢的途径阻断纤维化。

（七）展望：肝纤维化治疗进入”精准靶向+联合干预”时代

2025年，肝纤维化创新药研发呈现三大特征：

1. 靶点头部效应显著，THR-β、FGF21R、GLP-1R、PPAR等通路占据70%以上中后期管线，瑞司美替罗和司美格鲁肽的上市奠定精准治疗基石；

2. 联合治疗成趋势，GLP-1R/FGF21R双靶点、THR-β+FXR+ACC三药联用等探索，旨在通过多通路协同实现”1+1>2″的增效减毒；

3. 细分赛道差异化突围，针对乙肝纤维化、PBC等特定病因，或HSD17β13、ASK1等新靶点，避开正面竞争。

尽管前景光明，挑战依然严峻：新靶点成药性验证周期长、肝活检金标准依从性差、替代终点与临床结局相关性待确证。

未来3-5年，随着Lanifibranor、Efruxifermin等3期数据揭晓，以及无创诊断技术突破，肝纤维化治疗有望从”肝硬化延缓”真正迈向”纤维化逆转”的新纪元。

本文对 2025 年肝纤维化创新疗法的核心进展与趋势进行了汇总与分析。限于篇幅，文中仅展示了部分核心进展，想要获取全盘点创新靶点、疗法、药物的完整图谱，以及从疾病认知、发病机制到健康管理的系统性深度解析，请点击下载👉：小牛医药独家《2025 年肝纤维化创新药全景解析白皮书》

（八）下期预告：全程管理：逆转纤维化，这些事比吃药更重要

创新药虽强，但不能替代”全程管理”。《2025年肝纤维化创新药全景解析》系列第四期将揭示药物之外的逆转密码，带您掌握最大化疗效的核心策略：

饮食调理：如何通过”低脂、低糖、高蛋白”的精准营养为肝脏”减负”？体重控制为何是逆转MASLD纤维化的关键？

生活方式：运动、作息、情绪管理如何协同激活肝脏自我修复能力？哪些日常习惯可能正在加重纤维化？

定期监测：肝纤维化患者多久检查一次？肝功能、肝脏弹性、肝穿刺活检如何科学组合？

整合方案：如何将药物治疗与生活方式干预深度融合，真正实现纤维化逆转？

关注”小牛医药”微信公众号，下一期与您不见不散

（九）参考文献：

1、Di X, Li Y, Wei J, Li T, Liao B. Targeting Fibrosis: From Molecular Mechanisms to Advanced Therapies. Adv Sci (Weinh). 2025 Jan;12(3):e2410416.

2、Liu Z, Wei S, Li Y, et al. Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway. J Hepatol. 2025 Sep;83(3):630-642.

3、Vandyck K, McGowan DC, Deval J, et al. Discovery and Preclinical Profile of ALG-055009, a Potent and Selective Thyroid Hormone Receptor Beta (THR-β) Agonist for the Treatment of MASH. J Med Chem. 2024 Sep 12;67(17):14840-14851.

4、Noureddin M, Rinella ME, Yale et al. Efruxifermin in Compensated Liver Cirrhosis Caused by MASH. N Engl J Med. 2025 Jun 26;392(24):2413-2424.

5、Noureddin M, Frias JP, Yale K，et al. Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (HARMONY): 96-week results from a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet. 2025 Aug 16;406(10504):719-730.

6、Loomba R, Kowdley KV, Odrljin T,et al. Efimosfermin alfa (BOS-580), a long-acting FGF21 analogue, in participants with phenotypic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Aug;10(8):734-745.

7、Loomba R, Sanyal AJ, Abdelmalek MF, et al. Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH. N Engl J Med. 2023 Sep 14;389(11):998-1008.

8、Xiang L, Wang G, Ding Y, et al. Safety and efficacy of GLP-1/FGF21 dual agonist HEC88473 in MASLD and T2DM: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Hepatol. 2025 Jun;82(6):967-978.

9、Francque SM, Bedossa P, Abdelmalek MF, et al. A Randomized, Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH. N Engl J Med. 2021 Oct 21;385(17):1547-1558.

10、Sun Y, Wu C, You H, et al. Chiglitazar in MASLD with hypertriglyceridemia and insulin resistance: A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Hepatology. 2025 Jul 28.

11、Loomba R, Hartman ML, Sanyal AJ, et al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):299-310.

11、Xie Z, Cheng L, Li J, et al. The enedioic acid analog 326E alleviates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via dual targeting at ACLY and PPARα. Cell Metab. 2025 Nov 4;37(11):2149-2166.e9.

12、Ratziu V, Harrison SA, Scalfaro P, et al. Hepatic and renal improvements with FXR agonist vonafexor in individuals with suspected fibrotic NASH. J Hepatol. 2023 Mar;78(3):479-492. Epub 2022 Nov 9.

13、Ratziu V, Yilmaz Y, Sanyal AJ, et al. Aramchol improves hepatic fibrosis in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: Results of multimodality assessment using both conventional and digital pathology. Hepatology. 2025 Mar 1;81(3):932-946.

14、Hu Y, Li H, Ding Y, et al. ZSP1601, a novel pan-phosphodiesterase inhibitor for the treatment of NAFLD, A randomized, placebo-controlled phase Ib/IIa trial. Nat Commun. 2023 Oct 12;14(1):6409.

15、Wong VW, Neff GW, Gunn N, et al. HTD1801 demonstrates promising potential for histologic improvements in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in both a preclinical and phase 2 study. Clin Mol Hepatol. 2025 Jul;31(3):1071-1083.Epub 2025 Apr 21.

16、Loomba R, Bedossa P, Harrison SA, et al. Denifanstat for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 Dec;9(12):1090-1100. Epub 2024 Oct 11.

17、Wang H, Zhang J, Chai J, et al. Fluorofenidone ameliorates cholestasis and fibrosis by inhibiting hepatic Erk/-Egr-1 signaling and Tgfβ1/Smad pathway in mice. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2022 Dec 1;1868(12):166556.

18、Resmetirom评审报告

19、司美格鲁肽评审报告

20、各个药物研发公司的官网、公众号、年报等

21、2025年AASLD大会等

撰稿人：陈福鼎

审核：陈亚红

润色排版：周安楠