这篇文章探讨的三个问题：
- 为什么发布这份指导原则？
- 这份指导原则说了什么？——化学仿制药BE研究质量风险评估的体系化框架
- 选择BE研究合作方的关键点是？
国家药监局药品审评中心于2025年10月9日发布的《化学仿制药生物等效性研究质量风险评估指导原则（征求意见稿）》（下文简称指导原则），适用于化学仿制药上市申请、药品上市后变更所需开展的以药动学终点为评价指标的生物等效性研究。
指导原则将过去分散在各个指导原则中的质量风险点与质量要求，整合成体系化的风险评估框架，值得每一位药物研究与临床相关从业者认真阅读学习、思考并践行。
一、为什么发布这份指导原则？
回顾国内仿制药一致性评价的发展：
- 2012年国内首次提出仿制药一致性评价，国家和各级监管机构密集出台政策法规和指导原则。
- 2015年前后，一致性评价工作全面开展。2015年7月22日，食品药品监管总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，严厉打击临床试验数据造假。
- 2018年前后，国内仿制药申报爆发式增长，一致性评价工作在不断探索、优化中趋向成熟化发展。
经过十余年发展，BE研究在我国已形成相当规模。但实践中也暴露出一些问题：部分研究质量存在可识别风险，影响结果可靠性。
本次指导原则明确指出：生物等效性研究结论不应只关注是否达到统计学接受标准，可靠的研究质量是支持研究结果的重要基础。当研究质量无法保证时，无法从各种混杂因素中区分和评价制剂因素的影响，从而无法保证研究结果的可靠性，导致申报不被评审接受。
二、指导原则到底说了什么？——质量风险评估的体系化框架
指导原则包含“概述”、“基本原则”、“影响生物等效性研究质量评估的关键因素”、“研究报告及申报资料完整性”以及“BE研究的科学基础”五大板块。
其中系统性地提出了影响BE研究质量评估的关键因素和潜在风险点，涵盖六大维度：
1. 研究条件：资质与能力的匹配
指导原则明确要求，承担BE研究的各机构应具备与承接项目相适应的资质和条件。这一维度涵盖机构资质、人员能力、质量体系、试验药物管理四个方面。
研究各部分工作应由具有相应知识和能力的专业人员及团队承担，各参与方应设有质量控制人员并发挥作用。主要研究者必须熟悉关键环节并能实际参与试验，而非仅挂名。试验过程中出现质量问题未及时发现或处理，提示内部质控缺失。
用于BE研究的试验药物应具有代表性，申报资料中的BE批批号、批量、生产企业地址应与BE备案信息一致，否则研究结果将无法支持申报制剂与参比制剂的可替换性。
“做过”≠”能做好”，关键在于团队是否具备基于质量源于设计理念的风险识别和风险管控能力，能否从研究设计阶段就将质量管理贯穿全流程。
2. 试验设计：科学性是成败基础
良好的处方工艺及临床前药学研究验证是仿制药与参比制剂生物等效的物质基础，科学合理的试验设计是BE研究结果准确可靠的基本保障。
指导原则特别强调了几个常见风险点，比如：
- 受试者例数：受试者例数应使研究结果具有足够的统计学效能和代表性；
- 生物样品采集时间点：生物样品采集时间点应能准确估计Tmax、Cmax、AUC等关键药代动力学参数。首个采血点达峰且未采集早期样品的受试者数量较多可能导致无法反映药物真实的Cmax；
- 目标待测物选择：选择不合理可能无法真实反映药物体内暴露特征，直接导致等效性判断错误。
每一个试验设计细节的背后都必须有着科学的支撑保障。当整体试验设计、统计分析方法或研究结果数据缺乏科学基础、存在内部矛盾或不符合科学逻辑时，将无法支持得出可靠的BE研究结论。
3. 临床实施：规范性与严谨性直接关系数据可靠性
受试者入组、给药、样品采集、安全性观察等临床研究实施过程是BE研究质量风险控制的关键环节，其规范性与严谨性直接关系到试验数据是否准确可靠。
指导原则从试验药物与给药过程管理、生物样品采集与处理管理、受试者权益保障和受试者管理以及试验记录四个模块对临床研究实施过程进行了规范建议。
特别值得注意的是，指导原则特别提及了关于利益相关人员参与试验的规定：有利益相关人员，如申办方员工、CRO公司员工、研究团队成员等作为受试者参与试验，不仅违反临床试验的伦理原则，同时也是研究质量的风险点。
4. 生物分析：盲态管理与方法稳健性
指导原则要求，应采用经完整验证的生物分析方法检测受试者样品，全程保持盲态并严格按方案执行。关键环节涵盖生物样品管理、方法开发与验证、已测样品再分析（ISR）与复测、数据管理及统计分析。
并特别强调了多个关键风险点，比如：
- 生物样品编码应在临床研究机构一次性完成，否则将触发对检测数据真实性和可靠性的质疑；
- 分析方法开发与验证需考虑分析物和代谢产物的特性，对于需要衍生化、酶解等反应的不稳定分析物，应保证标准曲线和未知样品处理过程的稳健与一致性，避免互相转化导致检测结果失真；
- 当ISR通过率不符合要求时，应充分调查原因并全面评估方法稳健性。若方法存在缺陷，应优化后在盲态下重新检测所有样品。仅复测样品或直接用ISR结果计算药代参数，均不被接受。此外，ISR样品数量不足、选择集中、未涵盖Cmax附近及消除相样品，或单纯因药代动力学原因复测，通常也不被接受。
5. 数据统计分析：预设标准与时序逻辑
数据统计分析方法应事先在试验方案或统计分析计划中明确界定，并严格按计划执行。其中，指导原则中特别多次强调：明确受试者/数据剔除标准，不得基于统计分析结果或单纯药代动力学等不合理的理由事后剔除数据。从统计分析中排除受试者的决定必须在生物分析之前做出。
同时也要关注统计分析方法与软件选择、药代动力学参数的科学性、数据管理与时序逻辑等关键风险点。比如，数据管理计划和统计分析计划定稿时间应早于首次生物样品浓度数据传输时间，若在获得浓度数据后修改计划，将影响生物等效性结果的可靠性。
6. 受试者安全：不仅是伦理要求，也是质量评估维度
指导原则指出，临床研究机构医疗设施配置不充分、急救能力不足和专业技能研究人员（尤其是医生和护士）配置不合理可能导致严重后果。充分的安全性观察和监测频率是及时发现不良事件的重要保障。
并且，如果受试制剂组出现参比制剂说明书中未出现的药物相关的不良事件或与药物相关的严重不良事件，即使统计学结果达到等效标准，也需结合药学体外研究结果及临床安全性评价，综合考虑两制剂的可替换性。
三、小牛经验分享
小牛医药在高难度仿制药BE研究领域有着丰富的经验，包括顺利完成过一些比较特殊的项目。这些项目此前都由不同团队尝试过多次，但结果都未能等效。即便如此，许多申办方对小牛医药团队充满了信任，也对产品的药学研究与制剂质量很有信心，所以将项目重新交给了我们。
其中一个典型案例是某首仿产品的BE研究：
我们接手后，首先通过全面调研，系统查阅该药物的作用机制、代谢途径、PK特征等信息，加之对既往BE试验数据做深度排查和分析，发现了关键问题。
基于此，对试验设计方案进行了针对性的优化，比如在采血点保持个数不变的前提下合理的调整了时间点分布。并且在临床试验实施阶段进行了严格的质量管控。
最终试验顺利完成并实现等效。
小牛医药接手并成功完成的一系列类似的高难度BE研究项目的经验，印证了指导原则的核心要求：只有在良好质量控制下开展的临床研究试验，才能用于支持审评决策。科学的试验设计、规范的执行流程、可靠的分析统计，缺一不可——知其然更要知其所以然。
四、启示与建议
质量先于结果：监管新信号
BE研究过程的质量保障，以及对影响研究结果的质量风险识别与管控，是研究结果可靠性的基础，也是审评决策的重要依据。应在研究设计阶段就引入质量理念，并在研究的各个阶段充分识别风险，采取合理的质量管理措施。
对整个行业来说，这是一个重要提醒：BE研究不是”做过”就能”做好”，临床研究不是流程复制，而是科学研究。
不能单纯基于统计分析结果判断是否生物等效，只有在良好质量控制下开展的生物等效性研究结果才能用于支持审评决策。
如何选择BE研究合作方
指导原则在”基本原则”板块明确指出：申办方将生物等效性研究的部分或全部工作委托给合同研究组织（CRO）时，应充分识别并谨慎评估合同研究组织是否具备相应的风险识别和管控能力，是否能够基于质量源于设计的理念进行研究方案设计，开展有效质量控制。
基于此，建议申办方重点关注以下四个维度：
- 看科学设计能力
不只看是否做过同品种，更要评估：试验方案的科学论证过程是否充分？统计学方案是否合理？采血方案与药物特性是否匹配？
- 看质量管控体系
不只看是否有质量体系认证，更要评估：是否具备相应风险识别和风险管控的能力？是否能够基于质量源于设计的理念进行研究方案设计？
- 看专业执行能力
不只看团队规模，更要评估：PM和CRA对指导原则的理解深度？执行过程的规范性？
- 看协同配合资源
不只看合作方自身条件，更要评估：与临床中心的协同机制？质量事件的响应速度？
只有真正基于科学设计、建立全过程风险管控体系的临床研究试验，才能经得起时间和监管的检验。
小牛医药专注新药与高难度仿制药临床研究，正如前述案例所示：真正的专业，源于对药物特性的深度理解和对质量风险的精准把控。
欢迎业内同仁与我们交流探讨，共同推动行业高质量发展。
编辑：郑叶敏 周安楠
审核：陈亚红 吴华芳
