从表观遗传学到精准医疗，KAT（赖氨酸乙酰转移酶）抑制剂正成为HR+乳腺癌领域继CDK4/6之后最具潜力的新靶点。更值得关注的是，KAT6A在免疫细胞分化中的关键作用，正将其应用边界从肿瘤拓展至自身免疫疾病1。随着2026年AACR年会的落幕和ASCO年会的临近，这一赛道迎来了多项关键数据披露。本文深度解析最新进展，并前瞻即将到来的ASCO重磅报告。
一、靶点再认识：从肿瘤到自身免疫的跨界潜力
KAT6A/KAT6B属于MYST家族乙酰转移酶，通过催化组蛋白H3第23位赖氨酸（H3K23）的乙酰化，调控染色质开放状态和基因转录。在HR+乳腺癌中，KAT6A是ESR1基因转录的直接调节因子，其异常活化与内分泌治疗耐药密切相关。
跨疾病治疗潜力：近年研究揭示，KAT6A在免疫系统中同样扮演关键角色。研究表明，KAT6A是CD4+ T细胞体外增殖和Th1/Th17分化所必需的1，这一发现将KAT6A抑制剂的应用前景从肿瘤拓展至自身免疫疾病领域。同时，KAT6A还驱动巨噬细胞M1极化，在脓毒症诱导的急性肺损伤中发挥关键作用，抑制KAT6A可减轻肺损伤、改善细菌清除并延长生存期2。 从临床试验设计的角度来看，KAT6抑制剂开发路径将呈现“肿瘤优先、自免跟进”的双线布局——既可通过精准患者筛选（如ESR1突变状态）推进乳腺癌注册研究，也可探索其在Th1/Th17驱动的自身免疫疾病（如银屑病、类风湿关节炎、炎症性肠病）中的应用潜力1。
二、中国力量：英矽智能ISM5043首次人体数据即将揭晓
在KAT6抑制剂赛道中，英矽智能（Insilico Medicine）的ISM5043是备受关注的中国力量代表。该公司利用生成式人工智能平台Pharma AI进行靶点发现和分子设计，展现了AI驱动药物研发的独特路径。
临床进展：ISM5043（研发代号：MEN2312）的首次人体I期临床试验（NCT06638307）已于2024年10月启动，目前正在招募晚期乳腺癌患者3。该研究旨在评估ISM5043单药及联合方案在晚期乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。
技术特点：作为一款口服KAT6A小分子抑制剂，ISM5043的发现全程由AI平台赋能，从靶点识别到分子优化均体现了人工智能在药物早期发现中的潜力。行业意义：ISM5043是全球范围内少数进入临床阶段的KAT6抑制剂之一，也是中国AI制药企业在表观遗传学靶点领域的重要布局。其临床数据的读出，将为AI辅助药物发现的价值提供关键验证。
三、AACR 2026高光时刻：辉瑞公布ctDNA关键数据
作为该领域进度最快的领跑者，辉瑞（Pfizer）的PF-07248144（Prifetrastat）在2026年AACR大会上公布了关键的生物标志物分析数据4。
研究设计
该研究纳入CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，评估不同剂量PF-07248144单药或联合氟维司群的疗效和安全性。
核心发现
| 指标 | 5mg QD联合组（n=34） | 1mg QD联合组（n=23） | 5mg QD单药组（n=24） |
| 早期ctDNA清除率（总体） | 26% | 9% | 4% |
| ESR1突变患者ctDNA清除率 | 63% | 8% | — |
| PIK3CA/AKT1/PTEN通路突变清除率 | 31% | — | — |
此外，所有治疗组均实现了H3K23Ac ≥50%的降幅，证实了靶点结合。转录组分析显示，5mg QD联合治疗组诱导了最强的抑癌基因激活和细胞周期基因抑制4。
III期临床进展
辉瑞已启动全球多中心III期研究（NCT06800032），旨在比较PF-07248144联合氟维司群与研究者选择方案（依维莫司联合内分泌治疗）的疗效和安全性。这是KAT6抑制剂领域首个进入III期注册研究的药物。
四、ASCO 2026前瞻：OP-3136首次人体数据即将揭晓
2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月29日至6月2日在芝加哥举行。KAT6抑制剂将迎来关键验证节点。
最值得关注的看点：Olema Oncology OP-3136
根据2026年ASCO大会日程，Olema Oncology将在会上以壁报形式公布OP-3136的I期研究数据（摘要号3088）5。这是继辉瑞之后，全球第二个进入临床阶段的KAT6A/B抑制剂首次公布人体数据。
临床前数据与BIC定位：OP-3136是一款强效、选择性、口服生物可利用的KAT6抑制剂。在2026年AACR年会上，Olema公布了OP-3136与palazestrant（一种完全雌激素受体拮抗剂）联合使用的临床前数据。研究发现，OP-3136联合palazestrant可协同下调细胞周期和转移相关基因特征，抑制MYC、E2F和G2M通路的效果显著优于单药或OP-3136联合氟维司群6。这些数据为其Best-in-class定位提供了有力支持。
报告内容：
- OP-3136单药治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性和药代动力学
- 联合内分泌治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的初步疗效
行业意义：此次数据将为整个KAT6赛道提供关键验证。积极的结果将力证靶点成药性，并为后续在研项目提供剂量和安全性参考5。
五、技术路线百花齐放：双靶点抑制剂与蛋白降解剂登场
在辉瑞验证了KAT6靶点可行性后，更多创新技术路径涌现。
1. 康辰药业：KAT6/7双靶点抑制剂KC1086
在2026年AACR年会上，康辰药业以壁报形式首次公布了其自主研发的KC1086的临床前研究数据。值得关注的是，KC1086并非单纯的KAT6抑制剂，而是一款KAT6/7双靶点小分子抑制剂7。
关键临床前数据：
- KC1086对KAT6A/B及KAT7均具有强效抑制活性与高选择性
- 联合用药优势：与哌柏西利（CDK4/6抑制剂）联用，在ZR-75-1 ER+乳腺癌模型中肿瘤生长抑制率达101%；与氟维司群联用，在T47D乳腺癌模型中肿瘤生长抑制率达83%7
- 展现出良好的药代动力学特征和安全窗口，具有线性药代动力学特征、高口服生物利用度、低药物蓄积的特点
临床进展：KC1086已于2025年8月启动I期临床试验，并成功获得美国FDA的新药临床研究默示许可。
这一布局与IDEAYA的IDE574（同为KAT6/7双靶点抑制剂）形成直接竞争，但KC1086在联合治疗中的数据更为详实，体现了中国药企在该领域的差异化竞争策略。
2. IDEAYA Biosciences：KAT6/7双靶点抑制剂IDE574
IDEAYA开发了一款潜在首创的KAT6/7等强双靶点抑制剂IDE574。I期剂量递增试验已于2026年4月完成首例患者给药8。临床前数据显示，其对旁系同源物KAT5/KAT8的选择性高达350-2000倍，在多种实体瘤模型中展现出超越KAT6选择性抑制剂的持久疗效10。
3. Prelude Therapeutics：KAT6A选择性降解剂PRT13722
Prelude的PRT13722是一款潜在首创的口服KAT6A选择性降解剂，通过PROTAC技术直接清除KAT6A蛋白。临床前数据显示，该药物在HR+/HER2-乳腺癌模型中实现了持久的肿瘤完全消退。与辉瑞的PF-07248144相比，PRT13722在临床前模型中展现出改善的血液学安全性9。
开发计划：公司已在2026年AACR年会上公布了PRT13722的临床前数据，并正积极推进其向临床阶段转化9。根据公司官方披露，Prelude计划于2026年中提交IND申请。
4. 英矽智能：ISM5043 如前所述，ISM5043是英矽智能利用AI平台发现的KAT6A抑制剂，已进入I期临床，是全球少数由AI赋能的进入临床阶段的KAT6抑制剂3。
六、适应症拓展：从肿瘤到自身免疫的跨越
KAT6A的生物学功能远超肿瘤领域，其在免疫细胞分化中的关键作用正在被逐步揭示：
自身免疫疾病潜力：研究表明，KAT6A是CD4+ T细胞体外增殖和Th1/Th17分化所必需的1。Th1/Th17是多种自身免疫疾病的核心驱动细胞，包括类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病和多发性硬化等。这一发现提示，KAT6A抑制剂可能通过调节致病性T细胞分化，在这些疾病中发挥治疗作用。
炎症性疾病潜力：最新研究证实，KAT6A在脓毒症诱导的急性肺损伤中驱动巨噬细胞M1极化。在盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的脓毒症模型中，使用KAT6A抑制剂WM1119可显著减轻肺损伤、改善细菌清除并延长生存期2。这一发现，既补充了最新数据，又体现了基础研究领域的重要进展。临床开发策略启示：KAT6抑制剂可采取“肿瘤优先、自免跟进”的开发策略。在肿瘤领域完成概念验证后，利用其在T细胞和巨噬细胞调节中的作用机制，向自身免疫和炎症性疾病拓展——这一路径已有诸多成功先例（如JAK抑制剂从肿瘤走向自免）。
七、KAT6赛道全景梳理
| 药物/项目 | 研发机构 | 技术路线 | 当前阶段 | 最新里程碑 |
| PF-07248144 | 辉瑞 | KAT6A/B抑制剂 | III期 | AACR公布ctDNA数据；全球III期进行中4 |
| OP-3136 | Olema | KAT6A/B抑制剂 | I期 | ASCO 2026公布首次人体数据（摘要3088）5；AACR公布联合palazestrant协同数据6 |
| ISM5043 | 英矽智能 | KAT6A抑制剂 | I期 | AI平台发现；2024年10月启动I期（NCT06638307）3 |
| KC1086 | 康辰药业 | KAT6/7双靶点 | I期 | AACR公布临床前数据；联合用药抑瘤率达101%；已获FDA IND默许7 |
| IDE574 | IDEAYA | KAT6/7双靶点 | I期 | 2026年4月首例给药8；选择性350-2000倍10 |
| PRT13722 | Prelude | KAT6A降解剂 | 临床前→IND | AACR公布临床前数据；正推进向临床转化9 |
| HRS-2189 | 恒瑞医药 | KAT6A/B抑制剂 | Ib/II期 | 中国进度最快 |
| HLX97 | 复宏汉霖 | KAT6A/B抑制剂 | I期获批（2026.03） | 宣称BIC潜力 |
| SYH2095 | 英创医药/石药 | KAT6抑制剂 | IND受理（2026.03） | 全新结构专利 |
八、临床开发策略启示
基于当前数据，KAT6抑制剂的临床开发面临以下几个关键问题：
剂量优化与生物标志物策略：辉瑞的ctDNA数据表明，5mg QD联合方案在ESR1突变患者中清除率高达63%，这为注册研究的人群富集策略提供了依据4。
安全性管理的差异化竞争：血液学毒性是KAT6类药物的“类效应”。 Prelude的降解策略在临床前模型中展现出改善的血液学安全性9；复宏汉霖的BIC宣称也以“更低血液毒性”为核心卖点。在临床研究中，安全性特征的精确刻画将成为后期注册研究成败的关键。
跨适应症拓展策略：KAT6A在CD4+ T细胞增殖和Th1/Th17分化中的关键作用1，以及中山大学团队在脓毒症肺损伤模型中的验证2，为该类药物的适应症拓展提供了明确方向。可考虑在肿瘤领域的I期/II期研究中同步收集免疫相关生物标志物，为后续自免领域的临床开发积累数据。
总结
靶点价值获双重验证：KAT6不仅在HR+乳腺癌中展现出逆转内分泌耐药的潜力，更在免疫调节中发挥关键作用，应用前景横跨肿瘤与自身免疫两大领域1,2。
技术路线加速分化：从单靶点抑制剂→双靶点抑制剂→蛋白降解剂，赛道快速演进。康辰药业KC1086在联合治疗中101%的抑瘤率数据尤为亮眼7，未来竞争的关键是在保证疗效的同时，如何克服血液学毒性这一“类效应”，并向更广泛的适应症拓展。
中国力量持续加码：恒瑞、复宏汉霖、康辰、英矽智能、英创等企业通过快速布局和差异化设计，有望在全球KAT6市场中占据一席之地。
参考文献
[1] Fu JY, Wang YJ, Wang SX, et al. Lysine acetyltransferase 6A maintains CD4+ T cell response via epigenetic reprogramming of glucose metabolism in autoimmunity. Cell Metabolism. 2024;36(3):557-574.e10.
[2] Lysine Acetyltransferase 6A Drives M1 Macrophage Polarization Through Metabolic Reprogramming in Sepsis-Induced Acute Lung Injury. Biomolecules. 2026;16(4):609.
[3] U.S. National Library of Medicine. A Study of ISM5043 in Advanced Breast Cancer (NCT06638307) [Internet]. ClinicalTrials.gov. 2024 [cited 2026 Apr 30]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06638307
[4] Liu L, Layman RM, Mu XJ, et al. Unlocking endocrine resistance: Co-targeting KAT6 and ER with prifetrastat (PF-07248144) and fulvestrant drives tumor and ctDNA response in ER+/HER2− metastatic breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Research. 2026;86(8_Suppl):Abstract nr CT174.
[5] Olema Pharmaceuticals. Olema Oncology to Present Initial Clinical Data for OP-3136 at the 2026 ASCO Annual Meeting [news release]. April 21, 2026. Available from: https://ir.olema.com/news-releases/news-release-details/olema-oncology-present-initial-clinical-data-op-3136-2026-asco
[6] Olema Pharmaceuticals. Olema Oncology Announces Preclinical Data for Palazestrant and OP-3136 at the 2026 AACR Annual Meeting [news release]. April 17, 2026. Available from: https://www.manilatimes.net/2026/04/18/tmt-newswire/globenewswire/olema-oncology-announces-preclinical-data-for-palazestrant-and-op-3136-at-the-2026-aacr-annual-meeting/2323055
[7] 北京康辰药业股份有限公司. 关于公司在2026年AACR年会展示创新药KC1086和KC1101临床前研究数据的公告 [公告]. 证券日报. 2026年4月24日. Available from: http://epaper.zqrb.cn/html/2026-04/24/content_1235161.htm
[8] IDEAYA Biosciences. IDEAYA Biosciences Announces First-Patient-In for Phase 1 Trial of IDE574, a Potential First-in-Class Dual Inhibitor of KAT6/7 [news release]. April 6, 2026.
[9] Prelude Therapeutics. Prelude Therapeutics Presents Preclinical Data from Development Candidate, PRT13722, a First-in-Class, Orally Bioavailable, Potent and Highly Selective KAT6A Degrader at American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2026 [news release]. April 20, 2026.
[10] Gupta M, et al. The KAT6/7 inhibitor IDE574 disrupts tumor lineage identity and drug tolerance to deliver robust antitumor activity in biomarker selected indications [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Research. 2026;86(8_Suppl): Abstract nr 4483.
撰稿人：郑叶敏
审核：宫雪
润色排版：吴华芳
