1、引言

群体药代动力学以非线性混合效应模型（NLMEM）为核心，可整合密集 / 稀疏采样数据、量化个体间变异与协变量效应，在给药方案优化、特殊人群用药、种族差异分析、药物相互作用评价中发挥关键作用。模型评价是 PopPK 分析的质控核心，用于验证结构合理性、参数可靠性、预测性能与稳健性，是监管审评的重点审查内容。

NMPA 于 2020 年 12 月发布正式版指导原则，全面覆盖研究设计、数据分析、模型建立与评价、质量控制全流程，贴合国内创新药研发与申报实践。FDA 则在 1999 版指南基础上，于 2022 年 2 月发布终版指南，强化生物制品、时变协变量、模型不确定性与提交规范，技术体系更趋完善。两份指南在科学内核上高度一致，但在术语定义、方法层级、特殊问题处置与验证权重上存在显著差异。本文聚焦模型评价规范，开展系统性对比研究，为行业实践提供清晰指引。

2、PopPK 模型评价的核心定位与框架对比

2.1核心定位与术语体系

NMPA 指南采用模型评价概念，强调贯穿建模全周期（基础模型→结构模型→协变量模型→最终模型）的持续评估，目标是生物学合理、参数可靠、预测满足研究目的。FDA 指南以模型验证为核心，聚焦预测性能，强调模型对独立数据集的外推能力，更贴合上市申报与说明书支撑场景。

2.2分类体系差异

NMPA 按数据来源与实施手段双重分类：

• 按数据来源：内部评价（建模数据集）、外部评价（独立数据集）；
• 按手段：诊断图评价+统计学检验，强调多方法综合验证。

FDA 按验证类型分类，更侧重统计重抽样技术：

• 外部验证：独立数据集，视为最严格验证方式；
• 内部验证：数据拆分、交叉验证、Bootstrap，适配样本受限场景（如儿科）。

3、模型评价方法与技术规范对比

3.1诊断图评价（NMPA 更系统、FDA 更简洁）

NMPA 指南将诊断图分为 4 大类，覆盖全维度诊断，明确纳入现代工具：

• 基于预测：DV vs PRED、DV vs IPRED、个体药‑时曲线；
• 基于残差：CWRES、IWRES 散点图 / 直方图 / Q‑Q 图；
• 基于随机效应：分布、相关性、协变量关联图；
• 基于模拟：VPC、pcVPC、NPC、NPDE，高收缩场景优先使用。
• FDA 指南仅提及实测‑预测图、残差‑协变量图，2022 版新增预测校正可视化检验，但未系统分类，更侧重临床直观解读。

3.2 统计学检验与参数评价

NMPA 强调：

• Bootstrap 法评估参数分布与稳健性；
• 参数精密度（RSE%、95% CI）、参数相关性、条件数综合评价；
• 敏感性分析：离群值、模型假设、固定 / 随机效应的影响量化。

FDA 侧重：

• 预测误差量化：平均预测误差（准确性）、均方根误差（精确性）；
• 标准化预测误差（z 检验）、参数验证、后验预测检验；
• 病例删除诊断，评估模型稳定性与异常值影响。

3.3 特殊问题处置（核心差异点）

• 收缩现象（Shrinkage）

NMPA 明确界定 η‑收缩与 ε‑收缩，指出高收缩时 EBE 估算不可靠，优先采用 VPC/NPC 等模拟类诊断，不影响协变量分析；FDA 指南未提及收缩，更关注稳健性与预测偏差。

• 缺失值 / 离群值 / 低于定量下限（LLOQ）数据

两份指南均要求预先制定处理规则，但 NMPA 更强调数据可溯源、敏感性分析，FDA 侧重偏倚控制与临床解释，不建议随意剔除异常受试者。

• 场景间变异（IOV）

NMPA 明确要求评估 IOV，需有足够受试者多场景采样；FDA 将 IOV 纳入受试者内变异，强调多次采样以区分个体间 / 个体内变异，提升预测可靠性。

4、模型验证逻辑与必要性要求

4.1 验证必要性

• NMPA：不强制所有模型，用于支持说明书、给药方案优化时需充分评价，仅探索性分析可简化；
• FDA：结果用于药品说明书强烈建议验证，仅解释变异可仅评估稳定性，上市申报推荐外部验证。

4.2 外部验证权重

• NMPA：认可外部验证价值，不强制首选，允许内部评价 + 敏感性分析替代；
• FDA：外部验证为首选，是预测性能最严格证明，内部验证仅用于样本受限场景。

4.3 内部验证技术细节

NMPA 灵活采用内部评价，聚焦数据来源一致性；FDA 明确内部验证流程：

• 数据拆分：2/3 建模、1/3 验证；
• 交叉验证：反复拆分降低变异；
• Bootstrap：至少 200 次重复，适配儿科等小样本场景。

5、模型模拟与评价的关联规范

模型模拟是评价延伸，两份指南均要求基于最终模型、按预设方案开展，但侧重点不同：

• NMPA：分 3 层级模拟（固定效应→参数不确定性→完整变异），强调随机效应相关性，用于给药方案模拟与协变量效应可视化（森林图）；
• FDA：2022 版新增BSV 不确定性，区分研究人群与未来人群预测，明确残差仅用于观测值模拟，逻辑更严谨。

6、报告提交与审评要点对比

6.1报告内容要求

NMPA 要求提交：

• 建模流程、关键模型对比（OFV 变化）、参数精度、收缩值；
• 分层诊断图（GOF、VPC/pcVPC）、敏感性分析结果；
• 分析计划、控制文件、剔除数据说明，确保可重现。

FDA 要求：

• 验证方法选择依据、创新方法说明；
• 电子数据集 + 代码 + 说明文件，支持审评重现；
• 明确结果对说明书的支撑价值，强调临床意义。

6.2监管审查重点

NMPA：方法合规性、参数可靠性、协变量科学性、特殊问题处置；

FDA：预测性能、外推合理性、偏倚控制、申报材料完整性。

7、差异根源与监管导向解析

• 技术迭代差异NMPA 指南整合近年定量药理学进展，纳入收缩、pcVPC、NPDE 等现代方法，框架更全面、系统；FDA 指南历经 20 余年迭代，2022 版补齐生物制品、时变协变量等内容，更成熟、国际化。
• 临床实践适配NMPA 兼顾国内研发阶段，允许稀疏采样、合并研究数据，降低实操门槛；FDA 强调预测性能与临床转化，严格控制偏倚，适配全球多中心申报。
• 申报导向差异NMPA 贴合国内注册流程，强化质量控制与可追溯；FDA 聚焦上市获益‑风险评估，模型结果直接支撑说明书剂量调整，验证要求更严格。

8、结论与行业建议

8.1 核心结论

NMPA 与 FDA 指南在 PopPK 模型评价的科学内核一致，均以结构合理、参数可靠、预测准确为核心，但存在三大关键差异：

• 框架：NMPA「全周期模型评价」vs FDA「事后模型验证」；
• 技术：NMPA 系统纳入收缩、现代模拟诊断，FDA 侧重传统预测性能与重抽样；
• 监管：NMPA 兼顾实操与申报，FDA 强化外部验证与说明书支撑。

8.2 行业实践建议

• 中美双报项目：优先采用 NMPA+FDA 兼容方案，以 VPC/pcVPC、Bootstrap 为核心，同步开展内部评价 + 外部验证，控制收缩与偏倚；
• 模型建立：预先制定评价计划，规范缺失值 / 离群值 / LLOQ 处理，完整留存诊断图与参数数据；
• 申报提交：按 NMPA 要求呈现全流程证据，按 FDA 强调预测性能与验证依据，确保材料可重现、可审评；
• 特殊场景：儿科、肝肾功能损害人群优先 NMPA 稀疏采样规范，同时满足 FDA 小样本验证要求。
• PopPK 模型评价正走向全球统一、规范量化，企业应遵循两份指南核心要求，建立标准化评价流程，提升模型可靠性与国际认可度，助力创新药高效研发与全球上市。

参考文献

• 国家药品监督管理局. 群体药代动力学研究技术指导原则[S]. 2020.
• U.S. FDA. Population Pharmacokinetics Guidance for Industry[S]. 2022.
• 马广立, 许羚, 陈锐, 等. 新药研发中群体药动学/药效学研究的一般考虑[J].中国临床药理学与治疗学, 2019, 24(11):1201-1220.

撰稿人：聂茹佳

审核：陈亚红

润色排版：吴华芳