目的：建立尼拉帕利的基于生理学的药代动力学（PBPK）模型，用于预测肝功能不全患者的最佳剂量以及毒性相关关键药理学因素。

方法：根据PRISMA指南，在PubMed和ClinicalTrials.gov数据库中开展全面的系统文献回顾，收集所有报道尼拉帕利PK数据的文献来源。使用PK-Sim^®软件构建尼拉帕利的PBPK模型。采用近似贝叶斯计算序贯蒙特卡洛（ABC-SMC）方法进行参数校准，该方法通过R软件实现。模型的构建、分析、验证及正向模拟均通过R语言中的开放系统药理学（OSP）套件完成。

结果：优化了五个药物特异性参数logP、pKa、肠道渗透性P_int、肾脏清除率CL_ren以及羧酸酯酶1（CES1）代谢特异性清除率（CL_spec），以复现不同剂量水平下的血浆浓度-时间曲线，且与质量平衡数据一致。针对独立数据集的验证证实了模型性能。肝损伤依据美国国家癌症研究所-肿瘤药物工作组标准定义，将CES1（CL_spec）建模为血浆中总胆红素的幂函数，以反映清除率受损情况。基于300mg每日一次的给药方案，对按血浆总胆红素μM值划分的四个肝损伤组（轻度、中度、重度60、重度120）进行药代动力学模拟，结果显示血浆中尼拉帕利AUC_ss相较于正常预测值4155 μM·min分别增加了33%、57%、71%和101%。将剂量调整为轻度肝损伤组250mg、中度肝损伤组200mg，重度60和重度120肝损伤组150mg后，模拟计算得出的各房室平均 AUC 值与接受全剂量300mg的肝功能正常患者相比均保持在±20%范围内。敏感性分析表明，pKa和CL_spec是组织细胞内隔室中药物暴露量的最强决定因素。

结论：PBPK模型可靠地复现了临床药代动力学特征，为肝功能不全患者的剂量调整策略提供了支持，并为探索尼拉帕利的安全性以及特殊人群的进一步给药方案构建了框架。

关键词：ABC-SMC、肝功能不全、尼拉帕利、PARP 抑制剂、PBPK 建模

1 引言

尼拉帕利是一种口服的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，在治疗某些类型的癌症方面已显示出显著疗效。2017年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于对铂类化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。尽管尼拉帕利疗效显著，但也存在多种不良反应，包括血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症等血液学毒性。这些毒性反应以及肝肾功能、年龄、体重等其他因素，会显著影响该药物的安全性和治疗效果。因此，全面了解尼拉帕利的药代动力学特征，对于特殊人群的最佳剂量制定至关重要。

尼拉帕利主要由羧酸酯酶（CESs）代谢，这类酶主要在肝细胞和肠细胞中表达。Lewis等人（2026年）进一步证实，只有羧酸酯酶1（CES1）亚型（而非此前提出的CES2或CYP3A4）能够代谢尼拉帕利。产生的无活性代谢物以及部分未代谢的药物通过肾脏和肝胆途径被清除。因此，肝功能正常与肝功能受损患者的尼拉帕利药代动力学可能存在差异。尽管临床研究已探究了中度肝损伤患者单次服用尼拉帕利的暴露情况，但严重肝功能异常的影响仍未得到充分明确。在不开展新临床研究的前提下，将现有给药方案外推至特定亚群的一种有效方法是运用基于生理的药代动力学建模技术。该技术常用于药物研发的各个阶段，并已被证实有助于优化药物全生命周期管理活动及各类药品说明书更新工作，尤其是与药代动力学研究相关的更新。

在本研究中，研究人员基于现有临床数据，开发了一种新型的尼拉帕利PBPK模型，以探究该药物在特殊人群中的药代动力学特征。PBPK建模能够预测药物在各器官和组织中的分布及暴露量，可用于评估药物的疗效和毒性相关问题。鉴于尼拉帕利存在血液学毒性风险，该模型对其在骨组织中浓度的模型化估算尤为重要。在构建的PBPK模型中，研究人员明确了以血浆总胆红素（TBIL）表示的肝功能与尼拉帕利经CES1代谢的特异性清除率之间的相关性。基于这一关联，研究人员为不同肝损伤程度的患者制定了给药建议，目标是使这些患者的药物暴露量与肝功能正常患者的暴露量相当。

2 基于生理的药代动力学建模

2.1 尼拉帕利PBPK模型构建

完整的基于生理学的药代动力学模型由多室结构构成，该结构通过系统和药物相关参数进行描述。针对尼拉帕利开发了一种“由内而外”的适配PBPK模型(Shebley等人，2018)；模型结构和系统参数采用PK-Sim中的既定实现方式，而药物特异性参数则来源于已发表的文献，或基于临床试验中胶囊给药后尼拉帕利的现有临床暴露数据进行估算。尼拉帕利是一种小分子化合物，分子量为320.4 g/mol；人血浆中的未结合分数（fu）为0.17（美国食品药品监督管理局FDA，2017年；欧洲药品管理局EMA，2020年）。分配系数和细胞通透性分别采用PK-Sim中内置的Schmitt方法和电荷依赖性Schmitt方法进行计算。为简化模型校准流程，对吸收参数做出了如下假设：基于群体药代动力学模型中禁食条件下零级药物释放的估算时长（0.235小时及以上），采用Weibull函数描述尼拉帕利胶囊在胃肠道中的溶出过程，其中溶出时间为0.5小时，溶出形状参数为2.0。根据（Basit等人，2020年）的研究数据，计算出尼拉帕利代谢酶同工型CES1在肝脏、肠道、肾脏、心脏和肺部中的相对丰度，并将其纳入模型。对于所有其他系统参数，均采用完整PBPK模型报告的默认值。

2.2 模型参数校准

五个药物特异性参数，分别为LogP、pKa、P_int（dm/min）、CL_ren（ml/min/kg）以及CL_spec（L/min/umol）用于校准。采用了迭代近似贝叶斯计算序贯蒙特卡洛（ABC-SMC）方法。ABC-SMC算法会依次优化所使用的参数后验分布近似值，为后续步骤生成参数集。在以t为索引的每次迭代中，该算法旨在从p(θ|ρ（Y, Y_obs）< ɛ_t)中抽样，其中 ɛ_t 定义了一系列递减的阈值。ρ(Y, Y_obs)是模型预测的药物浓度（Y）与实测药物浓度Y_obs之间差异的选定衡量指标，即目标函数。在首次迭代中，参数值从先验分布中抽样，先验分布假设为正态分布且范围相对较宽。P_int、CL_ren和CL_spec先验分布的平均值主要在PK-Sim图形用户界面中选取，尼拉帕利的理论估计值（logP=2.45，pKa=10）取自DrugBank数据库。对于P_int、CL_ren和CL_spec的先验分布，使用了相对较大的CV=100 %，而logP和pKa的先验分布则使用了较小的CV=20 %。从第二次迭代开始，通过对前一次迭代得到的结果应用多元正态（MVN）扰动核，生成参数空间内的新参数集。多元正态分布的参数（均值和协方差矩阵）基于前一次迭代得到的后验分布集进行估计。

为了获得观测值相对较低和较高时的可比影响，采用了如下形式的目标函数：

尼拉帕利原形药物经尿液排泄的相关信息被整合到剔除流程中，以降低拟合参数的不确定性，并确保模型与已发表的现有药代动力学数据相兼容。若预测的尿液中药物剂量处于预期值 ±40% 的区间内，则相关提议将被采纳。

在每次迭代中，针对不同剂量尼拉帕利计算出的 ρ(Y, Y_obs) 值（若考虑多种剂量），均采用相同的阈值 ε_t。因此，只有当某一方案能同时准确描述不同剂量的相关数据时，才会被接受。算法实现的具体细节详见下表。

表1 近似贝叶斯计算序列蒙特卡洛（ABC-SMC）算法参数摘要

2.3 肝功能依赖整合

患者的肝功能依据美国国家癌症研究所-器官功能障碍工作组（NCI-ODWG）标准进行分级，该标准被用于尼拉帕利药代动力学唯一一项纳入肝功能正常（NHF）和中度肝功能损害（MHI）患者的临床试验。根据这些标准，肝功能障碍的严重程度通过血浆中总胆红素（TBIL）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平的组合来确定。以下限值被用于定义肝功能损害评估的参考值：肝功能正常组和中度肝功能损害组分别满足TBIL正常上限（ULN）以及TBIL处于1.5倍ULN至3倍ULN的条件。

为整合尼拉帕利清除率对肝损伤严重程度的依赖性，作出如下假设：将CES1代谢的CL_spec参数设为总胆红素（TBIL）的函数：

其中CL_{spec; median}代表肝功能正常患者的校准参数值，TBIL_median对应于从研究队列特征得出的总胆红素中位数浓度（6.8 μM）。为估算中度肝损伤（MHI）组中的CL_spec，采用相同的校准算法，将中度肝损伤组的总胆红素中位数（41.9 μM）代入方程。随后通过利用中度肝损伤组与正常肝功能（NHF）组的总胆红素中位数之比求解方程，确定参数α。

为验证模型预测结果，研究人员依据Child-Pugh标准对轻度、中度或重度肝功能不全的特定个体开展了额外模拟。基于Edginton与Willmann（2008）以及Johnson等（2010）的研究，针对这些个体，将多项生理学参数（如肝细胞功能容积、相关器官的血流量、基于低白蛋白水平计算的血浆中未结合分数等）与正常值进行了对比分析，详见下表。

表2 肝功能不全患者的生理学参数值

额外的模拟纳入了重度肝损伤患者中观察到的肝组织CES1丰度降低情况，见下表。

表3 各组织中 CES1 的相对丰度

2.4 最终模型分析

通过计算机模拟预测不同肝功能损害严重程度患者的尼拉帕利血浆暴露量变化，并探索能够使AUC落在正常肝功能患者所预测目标范围内的剂量调整方案。在实施拟议的剂量调整后，对尼拉帕利的组织分布进行了预测，并与接受全剂量给药的对照组（NHF 组）进行了比较。

本研究开展了局部敏感性分析，旨在识别那些可能对药物在生理学相关效应隔室（包括骨髓——作为血液学毒性的替代指标，以及性腺——在卵巢癌受试者中作为疗效评估的代表性部位）中的暴露量产生更大影响的模型参数。由于尼拉帕利所致的剂量限制性血液学毒性（如血小板减少症、贫血）在机制上与药物在造血组织中的蓄积相关，因此确定骨髓中的药物暴露量被列为优先研究对象。本研究探讨了欧洲女性患者在采用推荐剂量为 300 mg 的每日一次（QD）给药方案时的尼拉帕利暴露量。使用完整 PBPK 模型，在第 28 次每日给药后，计算了 24 小时内尼拉帕利在各器官和组织中细胞内游离浓度的稳态 AUC 值，并针对某一特定参数值的变化进行了分析。

2.5 软件

使用WebPlotDigitizer对浓度-时间曲线进行数字化处理。尼拉帕利生理药代动力学模型的核心部分基于PK-Sim^®构建。数据处理、模型开发、分析及正向模拟均通过R软件完成。

3 结果

3.1 现有PK数据系统综述

支持本项 PBPK 模型开发的系统性文献综述结果汇总详见下图。

图1 检索及筛选流程图

用于模型开发的八项研究均包含来自高加索裔患者的相关药代动力学（PK）数据。总体而言，本研究纳入了来自26项临床试验队列中220例患者的汇总数据，涵盖13种不同给药方案（30、40、60、80、110、150、210、290、300、400 mg QD，以及100、200、300 mg SD）。用于模型校准的数据包括一项 Ⅰ 期多剂量递增临床试验中的尼拉帕利血浆浓度测定结果以及一项人体质量平衡研究中的尿排泄数据。模型验证基于其余六项临床研究中的临床数据开展，这些研究涵盖了不同给药方案下的实测血浆浓度-时间曲线。

3.2 模型开发

模型结构和初始参数值基于尼拉帕利药理学的现有先验信息确定。模型校准的第一步是优化五个药物特异性参数的值，以描述210 mg每日一次给药后尼拉帕利在I期剂量递增研究中的血浆总浓度-时间曲线。该校准步骤还采用了额外标准：基于尼拉帕利人体质量平衡研究，尿液中原形药物的水平与估算值的偏差不得超过40%。为避免后验分布中参数间存在高度互相关，随后将五个参数中的两个（LogP和CL_spec）固定为所得后验分布的中位数。第二步，对剩余三个参数（P_int、CL_ren和pKa）采用ABC-SMC流程进行校准。模型的最终参数值见下表。

表4 最终参数值

3.3 模型诊断与验证

公开可用的数据未包含个体药代动力学特征，因此无法考虑个体间差异。因此，将所获得的后验参数分布的典型血浆浓度模型预测值用于诊断和验证步骤。该模型充分描述了校准数据；残差未表现出任何功能性系统下降模式，见下图。

图2 Niraparib PBPK 模型的诊断图。不同给药方案采用颜色编码表示：红色（60 mg/日）、绿色（80 mg/日）及蓝色（210 mg/日）。

研究预测了欧洲女性患者单次给药或每日给药方案下尼拉帕利的血浆总浓度曲线，以考虑参数变异性并将其与现有观测数据进行比较。如图3所示，无论采用SD还是QD，该模型均充分描述了尼拉帕利的平均浓度-时间曲线。

图3 Niraparib PBPK模型的预测结果与实际观察到的临床数据（数据点）进行验证，验证对象包括：(A) 300 mg SD 给药方案、(B) 300 mg QD 给药方案以及 (C) 200 mg QD 给药方案。

3.4 尼拉帕利在肝功能不全患者体内暴露量的PBPK模型模拟

研究基于肝功能障碍的严重程度划分了五组，以探究肝功能损伤对尼拉帕利暴露量的潜在影响：(i) 肝功能正常组（NHF，TBIL=6.8 μM）；(ii) 轻度肝功能损伤组（TBIL=21.25 μM）；(iii) 中度肝功能损伤组（MHI，TBIL=41.9 μM）；(iv) 重度肝功能损伤60组（SHI60，TBIL=60 μM）；以及 (v) 重度肝功能损伤120组（SHI120，TBIL=120 μM）。基于中度肝功能损伤组的药代动力学数据，对CES1代谢酶浓度归一化的尼拉帕利固有清除率进行了校准。最终与TBIL依赖性相关的参数 α 计算值为0.316。

研究模拟了QD给药方案下尼拉帕利的血浆暴露情况，给药剂量范围为100mg至300mg，给药步长为50mg，旨在对比五个组别中尼拉帕利的血浆暴露水平，并提出模型推导的剂量调整方案，以明确不同肝功能损害组与正常肝功能（NHF）组患者在稳态下预测血浆浓度曲线下面积AUC_ss值的变化情况接受推荐的300mg剂量的比例不会超过20%。模拟结果如图4所示。

图4 肝功能不全对尼拉帕利血药浓度及模型推导的给药剂量调整的影响

该模型预测，肝功能正常的患者采用300mg每日一次的给药方案时，尼拉帕利的血浆浓度为4.51 μM。对于肝功能受损组，C_max数值随肝功能障碍严重程度增加而升高，分别为5.44 μM、6.12 μM、6.52 μM和7.38 μM（图4A）。同样，血浆AUC_ss相较于预测的4155 μM·min的“正常”值，分别增加了33%、57%、71%和101%。对轻度肝功能损害组调整剂量至250mg、中度肝功能损害组至200mg，两个重度肝功能损害组调整至150mg后，模拟结果显示AUC_ss数值仍处于接受300mg全剂量的肝功能正常患者“正常”暴露水平的±20%范围内（图4B）。具体而言，中度肝功能损害组的血浆 AUC 与肝功能正常组相比仅偏差4.4%，这支持了为该中度肝功能损害人群推荐200mg的剂量调整方案。

3.5 尼拉帕利PBPK模型在不同Child-Pugh肝功能损伤分级个体中的应用

为验证上述肝损伤外推的实证方法，研究人员开展了额外的PBPK模拟（图5）。评估肝损伤对药物暴露影响的一种直接方法，是参考健康人群与肝损伤人群相关人体生理参数变化的先验知识。研究人员在PK-Sim软件中开展模型模拟，通过纳入具有不同 Child-Pugh（CP）分级特异性生理参数修改的特定内置个体。

图5 根据不同肝功能不全分级（依据 NCI-ODWG 标准，左图；依据 Child-Pugh 标准，右图）划分的各组患者，其模型预测的尼拉帕利血浆暴露量（300 mg/日，AUC_ss）与肝功能正常组的预测值之比。

总体而言，当考虑到根据 CP 标准与 NCI-ODWG 标准对患者进行肝功能不全分级时所观察到的患者分布差异时，通过不同方法获得的模型预测结果具有一致性。

3.6 尼拉帕利暴露指标的探索与敏感性分析

本研究采用所建立的模型对尼拉帕利在多个器官腔室中的暴露量进行探究。图6A展示了尼拉帕利在骨骼（作为易受毒性影响的部位）与性腺（在治疗卵巢癌时作为效应腔室）中细胞内及组织间隙未结合浓度随时间变化的模型模拟曲线。模型预测的骨骼与性腺腔室中稳态细胞内未结合药物的AUC值相当：分别为1651.06 μM·min与1642.80 μM·min。

最后进行了局部敏感性分析，以确定在QD 300mg给药方案下，哪些模型参数对不同组织中的暴露量影响最大。通过模拟预测了不同器官和组织中的细胞内未结合浓度AUC_ss的分布情况，同时将五个关键参数的值在-15%至15%的范围内变化（图6B）。AUC_ss对CL_ren、CL_spec、P_int、logP的依赖性几乎呈线性，而对于pKa，其关系更为复杂且在不同隔室中存在差异。具体而言，模型中的pKa参数值对应于骨骼、性腺和肌肉隔室中细胞内未结合AUC_ss的局部最大值，因此，在该值15%的范围内进行任何调整都会导致尼拉帕尼的细胞内暴露量减少。有趣的是，对于心脏、肾脏和肺部，AUC_ss的局部最大值相对于参考值沿pKa轴发生了偏移。这些偏移可以用模型中不同隔室细胞内pH值的变化来解释。肝脏、心脏、肾脏、肺部和小肠隔室中考虑的CES1丰度也影响了AUC_ss值。小肠和血浆中AUC_ss对pKa的依赖性相似，局部最小值向较小的pKa值偏移。这可能是由于这两个隔室之间存在广泛的药物交换，血浆中药物浓度的动态变化驱动了肠道中细胞内未结合浓度的动态变化。

图6 尼拉帕利暴露量度量指标的探索

4 结论

本研究构建了适用于PARP抑制剂尼拉帕利的通用PBPK模型，将其理化性质和代谢途径纳入模型中。基于ABC-SMC整合关键过程并完成参数化后，该模型能够准确复现临床中不同给药方案下尼拉帕利的平均血浆浓度-时间曲线。研究结合中度肝功能损害患者单次给药尼拉帕利暴露量的临床数据，以及模型预测的特定患者群体各房室药物浓度，将模型应用于为不同程度肝功能损害患者优化给药方案的策略制定提供支持。本建模研究提出了一种紧密锚定病理生理学和药理学的研究方法，证实了可通过开源软件包成功开发此类PBPK模型，并依据已发表的汇总临床数据对模型进行验证。该PBPK模型还为进一步拓展应用提供了独特的可能性，尤其适用于肿瘤领域PARP抑制剂的后续研发，包括但不限于拓宽PARP抑制剂的治疗窗、应用于特定患者群体，以及其他获批后注册和生命周期管理相关工作。

5 参考文献

详见原文。

撰文：聂茹佳

审核：宫雪