一个诺奖级的起点（1941）

20世纪40年代初，芝加哥大学的查理斯·哈金斯（Charles B. Huggins）注意到一个奇怪的现象：晚期前列腺癌患者接受双侧睾丸切除、或注射雌激素之后，原本飙升的血清酸性磷酸酶会迅速回落，顽固的骨痛也随之缓解。1941年，哈金斯与同事霍奇斯（Hodges）发表了这项研究，首次揭示：前列腺癌的生长依赖雄激素。切断雄激素供应，癌细胞就会“挨饿”——生长停滞、萎缩、死亡^[1]。

这个发现的意义怎么强调都不为过。在现代化疗尚未成型的年代，这是人类第一个基于明确生物学机制、能够有效控制实体瘤的全身性抗肿瘤治疗。1966年，哈金斯因此获得诺贝尔生理学或医学奖。

“饿死癌细胞”——这个朴素而有力的思路，医学上称为雄激素剥夺治疗（ADT），至今仍是前列腺癌一切治疗的基石。此后的所有药物进步，本质上都是围绕这条逻辑链展开的升级与反升级。

图1：前列腺癌治疗与诊断技术发展的关键里程碑^[2]。

第一幕：从手术刀到注射器——“饿死癌细胞”的定型（1940s–1980s）

哈金斯的时代，“剥夺雄激素”的手段相当原始：直接切除双侧睾丸（手术去势），或者大剂量注射雌激素。两者都有效，但都不完美——手术去势的心理创伤不言而喻，雌激素则带来严重的心血管毒性。医学需要一种“既能去势、又不伤身”的药物。

促性腺激素释放激素（GnRH/LHRH）激动剂问世 —— 亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林相继登场。这类药物的机制颇为巧妙：通过持续刺激垂体的 GnRH 受体，造成垂体受体脱敏与下调，最终使睾酮降至传统定义的去势水平（＜50 ng/dL）；现代临床更推荐追求深度降酮，将睾酮抑制至＜20 ng/dL，以争取更好的预后，实现了 “药物去势” 对手术去势的替代^[3]。它有一个需要警惕的副作用：用药初期会出现一过性的“睾酮激增”（flare现象），可能短暂加重骨痛等症状，因此临床常需联合抗雄药物预处理。此后，GnRH拮抗剂（如地加瑞克）出现，直接阻断受体而不经过“先刺激”阶段，1–3天即可快速降睾酮，规避了flare现象。

图2：GnRH （a） 激动剂和 （b） 拮抗剂在下丘脑-垂体-性腺轴的作用机制^[4]。

同一时期，另一条治疗战线也在推进。以氟他胺（有意思的是，它最初是化工巨头孟山都的意外产物）和比卡鲁胺为代表的第一代抗雄激素药物，通过竞争性占据雄激素受体（Androgen Receptor，AR），阻止雄激素与受体结合。

但单独使用 GnRH 药物只能抑制睾丸来源的睾酮，人体肾上腺还会持续分泌少量雄激素，依然可以激活前列腺癌细胞的 AR。因此研究者想到，把 GnRH 药物和这类抗雄药联用，构成经典的联合雄激素阻断（Combined Androgen Blockade，CAB）方案 —— 从睾丸雄激素合成、受体结合两个层面，对雄激素通路实现 “两头封堵”。

图3：雄激素受体AR经典激活通路示意图^[5]。睾酮（T）经5α还原酶催化转化为活性更强的双氢睾酮（DHT）；DHT与细胞质内的雄激素受体AR结合，促使AR脱离HSP70/HSP90分子伴侣复合物，发生磷酸化修饰并转入细胞核；入核后的AR结合基因组中的雄激素应答元件（ARE），协同共调节因子调控下游靶基因转录，介导前列腺肿瘤的生长、代谢与侵袭。

到1980年代末，前列腺癌的内分泌治疗框架已经定型。看起来，“饿死癌细胞”的战争即将胜利。然而临床现实很快泼来冷水：多数患者会在 ADT 启动后 18–24 个月进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）——睾酮已经低到测不出，肿瘤却继续生长。癌细胞学会了什么？

第二幕：化疗打破“激素天花板”（1973–2010）

在很长一段时间里，前列腺癌被视为“化疗无效”的肿瘤。最早的科学尝试可追溯到1973年：美国前列腺癌计划采用环磷酰胺联合5-氟尿嘧啶，结果显示未能改善患者预后。此后数年，化疗在这个瘤种几乎无人问津。转机之一是米托蒽醌：1996年获批用于转移性前列腺癌，能缓解骨痛、带来姑息获益——但它不能延长生存。

真正的里程碑在2004年。这一年，TAX327和SWOG9916两项III期临床试验同期证明：以多西他赛（联合泼尼松）为基础的化疗方案，相比米托蒽醌显著延长了mCRPC患者的总生存期。这是首个被证实能改善mCRPC生存的化疗方案，一举打破了“前列腺癌化疗无效”的定论。

多西他赛属于紫杉类药物，机制是稳定癌细胞内的微管结构——相当于给细胞分裂的过程装上刹车，让快速增殖的肿瘤细胞停滞在有丝分裂中走向凋亡。2010年，同为紫杉类的卡巴他赛获批，为多西他赛耐药后的患者提供了二线选择。

图4：多西他赛、卡巴他赛（紫杉类化疗药）治疗去势抵抗前列腺癌（CRPC）的作用机制^[6]。药物结合 β- 微管蛋白稳定微管，阻滞肿瘤细胞 G2/M 细胞周期并诱导凋亡；同时可通过 FOXO1 通路抑制 AR 转录活性，还可调控 Bcl 家族蛋白激活内源性凋亡，多重机制抑制 CRPC 细胞存活。

时至今日，紫杉类化疗依然是前列腺癌治疗的基石之一，并已前移至转移性激素敏感阶段（mHSPC），与 ADT、新型内分泌药物联合使用。但化疗的软肋同样明显：它不区分好坏细胞，骨髓抑制、神经毒性、脱发等副作用限制了其在老年患者中的使用。医学需要更精准的武器——而前提，是先搞清楚一个问题：睾酮已经被压到去势水平，癌细胞到底靠什么活着？

第三幕：新型内分泌治疗——把雄激素通路“拧到底”（2011–2020）

世纪之交的分子生物学研究给出了答案：CRPC 并非 “不依赖雄激素”，而是雄激素受体（AR）通路被重新激活—— 肿瘤可通过基因扩增、位点突变、异常剪接、瘤内激素合成、旁路代偿等多重重叠机制，在极低雄激素环境下重启 AR 通路，最终导致治疗耐药、疾病进展^[7]。换句话说：粮道虽断，癌细胞学会了在自己身上种粮。

图5：CRPC肿瘤AR通路再激活的六大核心机制。

理解了机制，药物就顺理成章。2011年起，新型内分泌治疗（NHT）时代开启，两条路线并行：

▍一条路线：釜底抽薪。醋酸阿比特龙（2011 年获批）抑制 CYP17 酶—— 这是雄激素合成的限速酶。可同时阻断睾丸、肾上腺、肿瘤细胞自身的三条雄激素合成通路。临床需同步联用糖皮质激素，抵消 CYP17 抑制带来的盐皮质激素相关不良反应。关键证据链：COU-AA-301（化疗后 mCRPC）、COU-AA-302（化疗前 mCRPC）、LATITUDE（高危 mHSPC 一线）。

▍另一条路线：立体封锁。恩扎卢胺（2012 年获批）是第二代 AR 拮抗剂，实现了对 AR 信号的三重阻断：阻止雄激素与受体结合、阻止受体向细胞核转运、阻止受体与 DNA 结合。从 AFFIRM（化疗后 mCRPC）、PREVAIL（化疗前 mCRPC）到 PROSPER（nmCRPC）、ARCHES 与 ENZAMET（mHSPC），恩扎卢胺的适应症一路前移，曾登顶全球前列腺癌药物，年销售额峰值超 40 亿美元，堪称前列腺癌领域的 “药王”。

随后的 “AR 抑制剂三剑客” 补全了版图：阿帕他胺（SPARTAN、TITAN 研究）、达罗他胺（ARAMIS 研究；ARASENS 研究更确立了 ADT + 达罗他胺 + 多西他赛的 “三联疗法” 地位）。

图6：新型内分泌药物作用机制示意图^[6]。阿比特龙通过抑制 CYP17，阻断雄激素合成；恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺作为第二代 AR 拮抗剂，直接结合雄激素受体（AR），阻断 AR 入核与基因转录，抑制 CRPC 肿瘤增殖。图中同时展示 AR 剪接变体 AR-V7，它不依赖配体即可激活下游信号，是这类药物的重要耐药原因。

这个时代最重要的临床哲学转变是：治疗窗口全面前移 —— 从 mCRPC 到 nmCRPC，再到 mHSPC。三大 nmCRPC 研究（PROSPER、SPARTAN、ARAMIS）共同证明：在 “影像学上还看不见转移” 的高危阶段就干预，可以把转移的到来推迟数年，并转化为总生存获益。越早出手，赢得越多。

第四幕：精准靶向——基因检测改写治疗规则（2020–）

如果说前80年的主题是“按分期用药”，2020年之后，规则变成了“分期 + 基因分型”。

认知的起点是一组流行病学数据：mCRPC 肿瘤普遍存在基因组异常；其中约 20%~30% 携带同源重组修复（HRR）致病性突变，BRCA1/2 突变最为关键 —— 携带 BRCA 突变的 mCRPC 患者，肿瘤特异性生存时间约为非突变者的一半（PROREPAIR-B 研究：17.4 个月 vs 33.2 个月）^[8][9]。

但突变也可以是软肋。这里需要解释一个精妙的生物学概念——“合成致死”：

正常细胞有两套DNA修复系统：BRCA2蛋白负责DNA双链断裂的修复（如同一位精密的“焊接工程师”），PARP酶负责DNA单链损伤的修复（好比日常“修补匠”）。BRCA突变的癌细胞已经失去了双链修复能力，全靠PARP兜底——此时用PARP抑制剂把单链修复也堵死，两条路同时断，癌细胞内积累的DNA损伤达到极限，只能死亡。而正常细胞因为BRCA功能完好，受到的伤害小得多。这就是“合成致死”：两个单独不致命的缺陷，组合在一起就是绝路^[6]。

图7：PARP 抑制剂治疗去势抵抗性前列腺癌的合成致死机制。

2020年，奥拉帕利的PROfound研究登上《新英格兰医学杂志》——这是首个基于生物标志物分型取得成功的前列腺癌III期试验^[8][9]。结果：

• BRCA突变亚组：影像学无进展生存期（rPFS）9.8个月 vs 3.0个月（HR 0.22），总生存期20.1个月 vs 14.4个月；
• 奥拉帕利组客观缓解率43.9%，对照组几乎无缓解^[9]。

随后的PROpel研究进一步证明，奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗（不限HRR状态）也能带来全人群获益（rPFS 24.8 vs 16.6个月）^[10]。“合成致死”的理念，从BRCA突变人群扩展到了更广泛的联合治疗策略。

同期的免疫治疗则给了一记提醒：帕博利珠单抗仅在MSI-H/dMMR等极小众人群中获批——前列腺癌整体上仍是免疫“冷肿瘤”（早在2010年，全球首个治疗性肿瘤疫苗Sipuleucel-T就诞生于这个瘤种，但后续免疫突破有限）^[11]。这恰恰反衬出：在这个瘤种，精准的靶点比热闹的赛道更重要。自此，基因检测（胚系+体细胞HRR检测）成为晚期前列腺癌的标准诊疗流程。治疗决策第一次由“肿瘤的基因”说了算。

第五幕：核素治疗——“精准爆破”时代（2013–2026）

将近80年的药物进化走到这里，出现了一个全新的思路：既然小分子和抗体已经如此精准，能不能把“放射线”也精确地送到每一个癌细胞？

前列腺癌恰好提供了一个近乎完美的靶点：PSMA（前列腺特异性膜抗原）——一种在80%以上前列腺癌病灶中高度表达的跨膜蛋白。

先声是镭-223（2013年获批）：这种放射性同位素模拟钙离子，选择性地沉积在骨转移灶释放α射线，成为首个延长mCRPC骨转移患者生存的放射性药物。

真正的范式确立者是诺华的镥[177Lu]-PSMA（Pluvicto，国内商品名“派威妥”）：将高亲和力PSMA配体与发射β粒子的镥-177偶联。药物入血后像导弹一样锁定全身表达PSMA的病灶，内吞进入细胞后，镥-177释放的β射线（最大组织中射程约2mm）打断DNA双链，杀死癌细胞。由于射线射程极短，周围正常组织伤害有限；而2mm的射程还能形成“交叉火力”，连不表达PSMA的邻近癌细胞一并杀伤——巧妙应对了肿瘤的异质性^[12]。

图8：FDA 批准的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗机制：靶向核药与免疫治疗。

关键证据来自VISION III期研究（经AR抑制剂和紫杉类化疗后进展的PSMA阳性mCRPC）^[12]：

• 总生存期15.3个月 vs 11.3个月，死亡风险降低38%；
• 客观缓解率30% vs 2%。:

治疗前的68Ga-PSMA PET显像则构成“伴随诊断”——先看清病灶是否表达PSMA，再决定是否用药，形成诊疗一体化闭环。这在全球肿瘤药物开发中都是样板级的范式。

商业数据同样印证了临床价值：Pluvicto上市首年销售2.8亿美元，2025年已达19.94亿美元，连续三年增速超40%，是首个突破10亿美元大关的核药品种。2026年8月，它在中国获批第三项适应症——联合雄激素受体通路抑制剂治疗PSMA阳性转移性激素敏感性前列腺癌（基于PSMAddition研究：影像学进展或死亡风险降低33%），治疗窗口再次前移。

从“系统给药的杀伤”到“分子水平的定向爆破”，80年的进化抵达了新的高度。

尾声：中国力量与下一代技术（进行时）

这段历史还在加速书写，而中国正从旁观者变为参与者。

恒瑞医药自主研发的第二代AR抑制剂瑞维鲁胺，凭借CHART研究（中国患者占比超90%）——与标准治疗相比，死亡风险降低42%、疾病进展风险降低54%——于2026 版 EAU 前列腺癌指南将瑞维鲁胺列入高瘤负荷 mHSPC 一线可选推荐（ADT 联合），并已在欧盟申报上市。这是中国原研前列腺癌药物首次深度参与全球治疗标准的构建。海创药业的氘代药物德恩鲁胺、开拓药业的普克鲁胺，也在各自的赛道推进。

更远处，下一代技术已经露头：

• AR PROTAC蛋白降解剂：不再“占位抑制”雄激素受体，而是给受体打上“销毁标签”，让细胞的蛋白酶体把致癌蛋白彻底分解——甘李药业的GLR2037已进入I期临床；
• RIPTAC全新机制：不降解也不拮抗 AR，而是 “绑架” 另一个肿瘤生存必需蛋白形成致死复合物 —— 强生收购 Halda 获得的 HLD-0915，相关数据登陆 ESMO 2026 年会；
• PSMA靶向ADC、双特异性抗体等新分子形态，也在密集推进。

回望这80余年：从切掉睾丸到修饰受体，从“挨饿”到“爆破”，从按分期用药到按基因选药——每一次武器的升级，背后都是一次认知的升级。前列腺癌药物进化史的本质，是一部人类不断加深对肿瘤生物学理解的历史。而下一个80年，才刚刚开始。

附：前列腺癌六大类药物汇总表

类别	代表药物	主要适用阶段	代表性III期试验
传统内分泌（ADT）	戈舍瑞林、亮丙瑞林、地加瑞克	各阶段基石	CHAARTED、CS21等
化疗	多西他赛、卡巴他赛	mCRPC、高瘤负荷mHSPC联合方案	TAX327、SWOG9916、ARASENS
新型内分泌（NHT）	恩扎卢胺、阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺、瑞维鲁胺	mHSPC / nmCRPC / mCRPC	PREVAIL、COU-AA-301、SPARTAN、ARAMIS、CHART等
PARP抑制剂	奥拉帕利、卢卡帕利	HRR/BRCA突变mCRPC	PROfound、PROpel
放射性核素	镭-223、镥[177Lu]-PSMA	镭 – 223：mCRPC 伴骨转移；镥 [¹⁷⁷Lu]-PSMA：PSMA 阳性 mCRPC、mHSPC	ALSYMPCA、VISION、PSMAddition
免疫与骨靶向	Sipuleucel-T、帕博利珠单抗、地舒单抗	特定人群	IMPACT、KEYNOTE-199等

温馨提示：本文仅为疾病知识科普，不构成任何用药建议。具体诊疗方案请务必咨询主治医生，并以NCCN、EAU、CSCO最新版指南为准。

参考文献

1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1941;1:293-297.
2. Lehtonen M, Kellokumpu-Lehtinen P-L. The past and present of prostate cancer and its treatment and diagnostics: A historical review[J/OL]. Sage Open Medicine, 2023.
3. 叶定伟，等。前列腺癌睾酮管理中国专家共识 (2026 版)[J]. 中华肿瘤杂志，2026.
4. Mottet N, Omlin A. Considerations for the use of gonadotropin-releasing hormone agonists and antagonists in patients with prostate cancer. International Journal of Urology, 2020, 27(9):768–777. DOI：10.1111/iju.14303.
5. Heinlein CA, Chang C. Androgen receptor in prostate cancer. Endocr Rev. 2004;25(2):276-308.
6. Rahman, M.; Akter, K.; Ahmed, K.R.; Fahim, M.M.H.; Aktary, N.; Park, M.N.; Shin, S.-W.; Kim, B. Synergistic Strategies for Castration-Resistant Prostate Cancer: Targeting AR-V7, Exploring Natural Compounds, and Optimizing FDA-Approved Therapies. Cancers 2024, 16, 2777.
7. Guo J, Wu K, Ma Z, Guo S, Wang F and Lu L (2026) Androgen receptor reactivation in castration-resistant prostate cancer: mechanisms, epigenetic adaptation, and therapeutic vulnerabilities. Front. Oncol. 16:1837998. doi: 10.3389/fonc.2026.1837998.
8. Maslov DV, Sember Q, Cham J and Bhangoo M (2023) A review of treatments targeting DNA-repair gene defects in metastatic castration resistant prostate cancer. Front. Oncol. 13:1150777. doi: 10.3389/fonc.2023.1150777.
9. Saad F, Armstrong AJ, Shore N, George DJ, Oya M, Sugimoto M, McKay RR, Hussain M, Clarke NW. Olaparib Monotherapy or in Combination with Abiraterone for the Treatment of Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) and a BRCA Mutation. Target Oncol. 2025 May;20(3):445-466. doi: 10.1007/s11523-025-01146-4. Epub 2025 May 21. PMID: 40397306; PMCID: PMC12106333.
10. Clarke N, et al. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol,2023,24(10):1149-1161.
11. Kantoff P W, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer [J]. N Engl J Med, 2010,363 (5):411-422.
12. Sartor O, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. N Engl J Med,2021,385(11):1091-1103.

撰文：秦雨

审核：宫雪