第二代 AR 通路抑制剂是前列腺癌治疗的基石，但耐药几乎不可避免。耐药的核心机制之一，是 AR 配体结合域（LBD）的突变或 AR 剪接变异体（如 AR-V7）的出现。真实世界数据显示，AR-LBD 突变在未接受过第二代 ARPI 治疗者中患病率为 15%，接受一线治疗后升至 22%，两线治疗后达 24%^[1]。而 AR-V7 等 LBD 截短的剪接变异体完全绕开了 LBD——所有靶向 LBD 的药物对它都无效。

一个根本性问题浮现出来：LBD 这条路被打穿之后，AR 还有没有别的可成药位点？

答案是 AR 的 N 端结构域（NTD）。AR-V7 等剪接变异体虽然丢失 LBD，但 NTD 完整保留，且 NTD 中的激活功能域 AF-1 是 AR 转录活性的核心区域。理论上，靶向 NTD 可以同时覆盖全长 AR 和 AR-V7，绕开 LBD 介导的全部耐药机制。

2026 年 10 月 10 日，济煜医药旗下子公司杭煜制药申报的 1 类新药 JMN-2205 片获 CDE 批准开展临床试验，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。这是一款新型 AR-NTD 抑制剂^[2]。

但 AR-NTD 真的是一个可成药的靶点吗？同靶点药物此前的临床数据，提供了冷静的参考。

一、AR-NTD：机制上成立，成药上有困难

NTD 的成药难度远高于 LBD。LBD 有明确的三维口袋，小分子可以精确定位结合；NTD 则是一个内在无序区域，缺乏稳定的晶体结构，传统基于结构的药物设计在这里几乎失效。正因如此，AR-NTD 曾被长期视为「不可成药」靶点。直到 2010 年代初 EPI-001 类化合物出现、并通过其前药 EPI-506（ralaniten acetate）于 2016 年成为首个进入临床的 AR-NTD 抑制剂，AR-NTD 才真正进入药物开发视野。

JMN-2205 的获批临床，意味着中国在这一赛道有了新的临床候选药物。但从同靶点药物的临床经验看，这一方向的成药性仍面临显著挑战。

二、同靶点药物的临床经验：有信号，但离过关尚远

Masofaniten（EPI-7386）：从 mHSPC 的积极信号到 mCRPC 的失败

Masofaniten 是 ESSA Pharma 开发的 AR-NTD 抑制剂，也是该赛道临床推进最远的分子。

在 I 期剂量扩展研究中，Masofaniten 单药在重度经治的 mCRPC 患者中确认了良好的安全性和临床相关暴露，约 1/3 的患者观察到抗肿瘤活性证据^[3]。

在 mHSPC 阶段，Masofaniten 联合恩扎卢胺和 ADT 的 II 期（EXTRA-PC，NCT06312670）数据显示，13 例患者中 10 例（77%）在 6 个月内实现 PSA<0.2 ng/mL，达到了 Simon 两阶段设计的疗效阈值^[3]。

但真正值得关注的是 mCRPC 阶段的结果。

2024 年 10 月 31 日，ESSA Pharma 宣布终止 Masofaniten 联合恩扎卢胺治疗 mCRPC 的 II 期试验（NCT05075577） ^[4]。中期分析显示，联合组 PSA90 应答率为 64%，恩扎卢胺单药组为 73%——联合组并未优于单药。该研究原计划入组约 120 例患者，中期分析纳入了 52 例，因不太可能达到主要终点而提前终止。此后，ESSA 决定终止所有 Masofaniten 临床试验并撤回相关 IND 和 CTA。

这是一个来自同靶点药物的关键信号：AR-NTD 抑制剂在激素敏感阶段可能有活性，但在去势抵抗阶段——恰恰是 JMN-2205 的目标适应症——面临更大的挑战。

ONCT-534：生物学活性验证，但临床应答有限

ONCT-534 是一款通过 NTD 结合同时实现 AR 拮抗和降解的双重作用 AR 抑制剂（DAARI），同时靶向 AR 剪接变异体。

其 I 期研究入组 21 例 mCRPC 患者，剂量范围 40-1200 mg 每日一次。未在 28 天内观察到 DLT，最常见的 AE 为贫血、背痛和疲乏。但未观察到影像学或 PSA 应答，仅 3 例患者在 4 周时出现 PSA 下降，其中 1 例在研究关闭时达到 PSA50^[5]。

关键的生物学证据来自药效学标志物：10 例有基线 AR 蛋白数据的患者中，第 4 周 AR 蛋白水平中位变化为 −40.59%，其中 7 例患者 AR 蛋白水平下降超过 30%。在 300 mg 队列中，3 例患者显示 AR 蛋白与 AR 基因表达一致下降，且 PSA 水平与 AR 靶基因和 AR 基因表达呈正相关^[5]。

生物学活性确实产生了，但没有转化为临床应答。论文结论明确：「Although clinical responses weren’t observed, these findings provide proof-of-concept for examining AR protein changes in patients receiving DAARIs.」

ITRI-148：临床前数据积极，尚未进入临床

ITRI-148 是一款口服 AR-NTD PROTAC，通过刚性哌啶-炔烃连接器优化口服生物利用度，可同时降解全长 AR、AR-V7 及临床相关突变体（L702H、H875Y）^[6]。

临床前数据显示：在恩扎卢胺耐药的 CRPC 细胞中，ITRI-148 的抗增殖活性优于恩扎卢胺和 LBD 靶向降解剂 ARV-110；长期治疗维持了持续的 AR 信号抑制，未触发代偿性 AR-V7 上调或 PSA 再表达；在体内，口服 ITRI-148 在去势 VCaP 异种移植模型中诱导显著肿瘤消退，在激素完整 CWR22Rv1 模型中抑制肿瘤生长，并展现出良好的药代动力学特性和安全性^[6]。

ITRI-148 目前仍处于临床前阶段，尚未进入临床。

三、理性判断：JMN-2205 的定位与挑战

JMN-2205 的获批临床是一个积极信号——AR-NTD 靶向策略在中国有了新的临床候选药物。但从同靶点药物的临床经验看，这一方向面临几个关键挑战。

第一，mCRPC 阶段的疗效尚未被验证。

Masofaniten 在 mHSPC 中有积极信号，但在 mCRPC 中联合组并未优于恩扎卢胺单药，且公司已终止全部临床开发。ONCT-534 在 mCRPC 中展现了明确的 AR 蛋白降解（中位 −40.59%），但未转化为 PSA 或影像学应答。AR-NTD 抑制在 mCRPC 中是否真的能产生有临床意义的抗肿瘤活性，目前尚无定论^[3-5]。

第二，NTD 的成药难度决定了优化的不确定性。

NTD 缺乏稳定三维结构，小分子与 NTD 的结合模式难以通过传统结构生物学手段优化。JMN-2205 的具体分子结构、结合机制、选择性、口服暴露和靶组织分布均未公开，无法与 Masofaniten、ONCT-534 或 ITRI-148 进行直接比较。

第三，临床前数据尚未披露。

目前公开信息仅提及 JMN-2205「在临床前研究中展现出显著的治疗潜力」，但具体的体外活性、动物模型疗效和毒理学数据均未知。

第四，赛道竞争格局值得关注。

AR-NTD 抑制剂、AR PROTAC 和 AR 二聚化界面（DIP）靶向策略，都旨在绕开 LBD 耐药机制。PROTAC 已有多个分子进入临床（QLH12016、HP518、GLR2037 等），DIP 靶向的 DIP-1018 也于 2026 年 7 月获 CDE 承办。JMN-2205 在这一竞争格局中的差异化价值，取决于其 I 期数据能否证明 NTD 靶向在 mCRPC 中的独特优势。

一句话总结

AR-NTD 的生物学逻辑成立，但概念验证或临床验证尚未过关。Masofaniten 在 mCRPC 中的失败和 ONCT-534「有生物学活性、无临床应答」的结果，是这条路径上两个重要的负面信号。JMN-2205 的获批临床是一个起点，但真正的考验是 I 期数据能否证明 NTD 靶向在 mCRPC 中走得通——这不仅关乎一个分子的成败，也关乎「绕开 LBD」这一策略能否真正兑现。

参考文献

[1] Antonarakis ES, Zhang N, Saha J, et al. Prevalence and Spectrum of AR Ligand-Binding Domain Mutations Detected in Circulating-Tumor DNA Across Disease States in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JCO Precis Oncol. 2024;8:e2300330.

[2] 济煜医药旗下杭煜制药 AR-NTD 抑制剂 JMN-2205 片临床试验申请获批准. 医药魔方 ByDrug / 新浪财经. 2026-10-10 / 2026-10-11.

[3] Laccetti AL, Iannotti N, Pachynski RK, et al. A Phase 1b Trial of Masofaniten (EPI-7386) in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC). ClinGenitourin Cancer. 2025;23(1). 参见 EXTRA-PC II 期数据：Jang A, et al. Oncologist. 2026;31(2):oyaf434.

[4] ESSA Pharma. PR Newswire: ESSA Pharma Announces Termination of Phase 2 Study Evaluating Masofaniten Combined with Enzalutamide in Patients with mCRPC. 2024-10-31（OncLive 2024-11-01 同步报道）.

[5] Zhao S, Lang JM, Chrostek M, et al. Phase I multi-center clinical and biomarker study of the dual-action androgen receptor inhibitor ONCT-534. Investigational New Drugs. 2026;44:103-112.

[6] Hung CL, Hsu WN, Wang TC, et al. Oral bioavailable ITRI-148 degrades androgen receptor variants and overcomes antiandrogen resistance in advanced prostate cancer. Neoplasia. 2026;71:101253.

[7] Small-molecule modulators of the androgen receptor N-terminal domain: Advances in medicinal chemistry for prostate cancer. Eur J Med Chem. 2026;305:118580.

[8] ESSA Pharma Provides Corporate Update and Reports Financial Results for Fiscal Fourth Quarter and Year Ended September 30, 2024. ESSA Pharma Investors. 2024-12-17.

撰文：郑叶敏