引言：Fierce 15 的三个结构性信号
2026 年 10 月 5 日，Fierce Biotech 正式发布第 24 届「Fierce 15」榜单。高级编辑 James Waldron 带领团队从超过 150 家被提名的早期生物技术公司中，经过多轮讨论选出 15 家最具创新力的私营 Biotech[1]。Waldron 有一句评语让人印象深刻——「The willingness to proceed anyway is the risk appetite we keep seeing each year」。思索良久，这里翻译为「获奖者的野心从未如此高涨：它们敢于做大药企不敢做的事」。
今年的榜单覆盖了自复制 RNA、表观遗传编辑、超声介导的非病毒递送、放射同位素生产、双特异性抗体降解、分子胶、变构抑制剂、AAV 基因治疗、Th2 通路抗体等几乎所有当下最前沿的分子模式与递送系统[1]。但对临床开发从业者而言，比「有哪些技术」更重要的是——这些公司的临床节点如何设计、资本如何与临床数据挂钩、以及中国在这一轮创新中扮演什么角色。
我们把 15 家公司重新摊开对比，看到三个清晰的结构性信号。
一、三个结构性信号
信号 1：AI 从「辅助工具」沉入「平台底层」
Waldron 的评语点出了关键事实：AI 不再只是「筛选-排序」环节的优化器——用机器学习从化合物库中挑出更有希望的候选分子——而是承担「在较为平坦的蛋白表面寻找共价结合位点」这种过去完全依赖化学家经验的事情[1]。
Expedition Medicines 是这一趋势的典型代表。其平台用 AI 直接学习小分子与蛋白的原子结构、电子密度和电子结构，与辉瑞合作在前列腺癌等难成药靶点上推进候选药物，目标是在 6–9 个月内提名候选药[1]。
Soley Therapeutics 选择了另一条路径——与 Oracle 合作使用 NVIDIA AI 基础设施，将细胞压力生物学平台与大规模计算能力结合。其 SOL-001/002/STX-6398 计划 2027 年进入临床[1]。
Infinimmune 则展示了 AI 嵌入抗体发现流程的完整形态：其 Anthrobody 平台筛选数百万个单记忆 B 细胞，并行发现针对数百个靶点的全人源抗体，再利用 GLIMPSE 抗体语言模型快速选择和工程化抗体[1]。2026 年 3 月，Infinimmune 与默沙东达成多靶点抗体发现合作，里程碑总额约 8.38 亿美元。
临床开发含义：当 AI 将候选药物发现效率提升一个数量级时，临床阶段的剂量探索和 PK/PD 节点设计成为新的瓶颈[1]。Fierce 15 中多家公司计划在 2027 年进入临床，这意味着未来 12–18 个月是这些公司的 FIH 窗口，对具备快速启动和剂量探索方法学能力的临床服务方有集中需求。
信号 2：全球离岸研发成为常态，中国是核心支点
Waldron 的另一评语措辞克制又明确：「虽然 Fierce 15 获奖者长期以来一直拥有跨大西洋足迹，但我们看到越来越多的初创公司开始在中国、印度等地设立药物开发前哨。这反映了生物制药日益全球化的本质，以及小公司在获取创新和专业能力方面的开放态度」[1]。
Alveus Therapeutics 是这一趋势的直接例证。其核心管线 ALV-100 是一款双功能 GIP 受体拮抗剂/GLP-1 受体激动剂融合蛋白，从中国 Gmax Biopharm（鸿运华宁生物） 引进[1]。ALV-100 的 Ib 期试验正在评估其在超重/肥胖参与者中的安全性、耐受性与 PK/PD，计划入组 180 人；2 期试验的设计则专门针对「既往接受司美格鲁肽治疗后维持体重」的场景。CEO Raj Kannan 表示，公司的差异化逻辑在于解决现有肥胖药物的三大痛点——给药频率高、耐受性问题、减重后的长期维持困难[1]。
这意味着，中国不仅是全球临床开发的执行地，更正在成为创新资产的策源地[1]。对于国内临床研究服务方而言，Fierce 15 中「从中国引进资产」的公司，在授权交易后的数据桥接、中美双报和监管沟通需求将持续增长。
信号 3：资本回来了，但只为「机制差异化 + 平台可复用 + 临床节点明确」买单
6 家上榜公司在 2025–2026 年完成了新一轮融资：
Alveus Therapeutics（1.97 亿美元 A 轮）
SonoThera（A 轮 6070 万美元 + B 轮 1.25 亿美元，合计约 1.86 亿美元）
Pelage Pharmaceuticals（1.2 亿美元 B 轮，2025-10）
Infinimmune（7500 万美元 A 轮，2026-08）
Nuclidium（B 轮 1.15 亿欧元，约 1.27 亿美元）
Tune Therapeutics（1.75 亿美元 B 轮）[1]。
Pelage、Alveus、SonoThera 三家公司本年度融资额均超过 1 亿美元——这与 2023 年早期阶段「砍估值、砍规模、砍管线」的景象形成鲜明对比。但资金的集中方向非常明确：这些公司都有清晰的临床节点[1]。
Beacon Therapeutics 是这一逻辑的最佳例证。其核心管线 laru-zova 在关键性 III 期 VISTA 试验中达到主要终点：12 个月时，高剂量组 31%、低剂量组 24.1% 的患者在低照度视力中改善 ≥15 个字母，而未治疗对照组无患者达到这一标准[1]。CEO Lance Baldo 表示：「我们是目前唯一一家在关键性 III 期研究中主要终点读出阳性的公司，这给了我们时间上的优势」[1]。Beacon 计划 2026 年晚些时候启动滚动 FDA 申报——这个时间表本身，就是资本愿意为「节点明确」的公司继续买单的最好证据。
二、按「分子模式 × 递送系统」看 15 家公司
把 15 家公司按核心技术平台重新归类，可以看到一个清晰的版图——每个平台背后都对应着不同的临床开发挑战。
表 1 2026 Fierce 15 按技术平台分类
| 技术平台 | 公司 | 主要适应症 | 关键节点 |
| 自复制 RNA（srRNA） | Replicate Bioscience | 狂犬病、呼吸道合胞病毒、EB 病毒 | RBI-4000（狂犬病）完成 I 期，0.1μg 即达 WHO 狂犬病血清保护阈值；2025 年与诺和签最高 5.5 亿美元合作[1] |
| 表观遗传编辑（LNP 递送） | Tune Therapeutics | 慢性乙型肝炎 | TUNE-401 Ib/IIa 期：直接靶向并甲基化沉默 HBV cccDNA，更高剂量组 100% 生标应答；单次给药后抗病毒效果持续 17 个月以上（ongoing）[1] |
| 超声 + 微气泡基因递送（RIPPLE™ 平台） | SonoThera | 杜氏肌营养不良症（DMD）、常染色体显性多囊肾病（ADPKD） | RIPPLE™ 平台超声介导非病毒递送；首个 DMD 项目计划 2027 年进临床[1] |
| AAV 视网膜基因治疗 | Beacon Therapeutics | X 连锁视网膜色素变性（XLRP，RPGR 基因突变） | laru-zova 关键性 II/III 期 VISTA 试验 2026-09-21 读出主要终点阳性[1] |
| 放射同位素（铜基诊疗一体化） | Nuclidium | 前列腺癌、转移性乳腺癌 | 利用医用回旋加速器轰击富集锌靶材（⁷⁰Zn/⁶⁸Zn）生产 ⁶⁷Cu，并通过全球生产网络实现分布式制造；⁶¹Cu-NuriPro 处于 1 期，⁶⁷Cu-NuriPro 处于临床前[1]。 |
| 双特异性抗体降解（EpiTAC） | EpiBiologics | EGFR 突变型 NSCLC、HNSCC（计划扩展 CRC） | EpiTAC 平台覆盖 270+ 降解受体；EPI-326 全球 I 期 2026-04 启动；2026-01 完成 1.07 亿美元 B 轮[1] |
| 分子胶蛋白降解 | Neomorph | 透明细胞肾细胞癌（ccRCC，与 AbbVie/Biogen/Novo 合作） | NEO-811 已进 I/II 期；2026-02 首次给药；2026-04 完成 1 亿美元 B 轮[1] |
| GIPR 拮抗 + GLP-1R 激动融合蛋白 | Alveus Therapeutics | 肥胖与长期体重管理 | ALV-100 美国 1b 期 2026-01-23 启动，计划入组 180 人[1] |
| 脑递送平台 + 变构抑制剂（SARM1 / NAMPT / RIPK1） | Sironax | ALS、CIPN（FDA 快速通道资格）、代谢功能障碍、炎症与免疫性疾病 | SIR2501（全球首创 SARM1 变构，CIPN 获快速通道）+ SIR4156（NAMPT 增 NAD）+ SIR9900（脑渗透性 RIPK1 变构）；2026-09-16 诺华以 1.25 亿美元行使选择权收购其脑递送平台（Sironax 保留部分资产）[1] |
| 生成式 AI + 反应优先（reaction-first）共价化学 | Expedition Medicines | 前列腺癌等难成药靶点（与 Pfizer 合作） | Flagship Pioneering 2025-10 揭幕并承诺 5000 万美元；与 Pfizer 多靶点合作识别前列腺癌创新候选[1] |
| 微生物组调控（IVF 胚胎着床 / 早产预防） | Freya Biosciences | IVF 胚胎着床失败、早产预防 | Dyscover 平台（宫颈阴道微生物组多组学）；FB301（IVF 适应症）2026-04 报阳性 I 期数据，已进 2 期；FB401 计划 2027 Q3 进 2 期[1] |
| 细胞压力生物学（integrated cell stress biology） | Soley Therapeutics | 急性髓系白血病（AML）、头颈鳞癌、神经退行性疾病（帕金森） | 与 Oracle 合作使用 NVIDIA Blackwell GPU 的 AI 基础设施；SOL-001/002/STX-6398（CKAP2 调节剂，2026-04 AACR 公布临床前数据）计划 2026 年底起陆续进 1 期[1] |
| Th2 通路抗体（IL-22 / IL-13） | Infinimmune | 中重度特应性皮炎（atopic dermatitis） | IFX-101（IL-22）+ IFX-201（IL-13），计划 2027 澳洲启 1 期；2026-03 与默沙东签订抗体发现合作（里程碑总额最高 8.38 亿美元）[1] |
| 外用毛囊干细胞激活（局部线粒体丙酮酸载体 MPC 抑制） | Pelage Pharmaceuticals | 雄激素性脱发（男性与女性） | PP405 2a 期 78 例完成，主要安全终点达成，4 周治疗后第 8 周发密度应答 31% vs 安慰剂 0%；2025-10 完成 1.2 亿美元 B 轮[1] |
| 生殖医学口服小分子 | ReproNovo | 男性低睾酮不育、IVF 胚胎着床、子宫腺肌病 | RPN-001（leflutrozole，非甾体芳香化酶抑制剂）美国 2 期 + RPN-002（nolasiban，口服催产素受体拮抗剂）欧盟 2 期[1] |
注：15 家公司按 Fierce Biotech 原文首字母顺序呈现；技术平台与公司并非一对一，部分公司平台可横跨多个分子模式[1]。
可以看到一个有趣的结构：15 家公司里，针对难成药靶点或全新分子模式做底层平台化攻关的占大多数——EpiTAC（双特异性降解）、分子胶、表观遗传编辑、srRNA、超声递送、AI 共价化学——这些不是「在已有靶点上换分子」，而是「在未被证明的机制或递送上先证伪」[1]。
这意味着对临床开发方的挑战从「跑 BE、设计入排标准」升级为「为新型机制设计全新的安全性监测、剂量探索、PK/PD 框架」。以 Tune Therapeutics 的 TUNE-401 为例——单次给药即对 HBV cccDNA 与整合型 HBV DNA 进行甲基化，抗病毒效果持续 17 个月以上——这种「一次给药、长期沉默」的新模式对传统 I 期设计框架提出了直接挑战[1]。
三、三家对临床设计有直接冲击的公司
把 15 家公司中几家「对临床设计本身有直接冲击」的公司单独提出来看，更能看出新机制对 I 期、II 期框架的真实挑战。
Tune Therapeutics：一次给药，17 个月持续沉默
TUNE-401 是全球首个进入临床的表观遗传沉默疗法[1]。在 2026 年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会上公布的 Ib/IIa 期数据显示：TUNE-401 通过LNP递送dCas9-表观抑制域融合蛋白，直接靶向并甲基化 HBV cccDNA 与整合型 HBV DNA，在更高剂量水平实现 100% 生物标志物应答，抗病毒效果在单次给药后持续 17 个月以上（仍在进行中）[1]。
慢性乙型肝炎现有疗法几乎无法实现功能性治愈（年治愈率约 1%），核心障碍正是 cccDNA 的持续存在[1]。TUNE-401 是首个在临床上证明可表观遗传沉默 cccDNA 的疗法——它不只是「又一个抗病毒药」，而是为「一次给药、长期沉默」的新范式提供了临床证据。
临床开发启示：「一次给药、长期沉默」模式对传统 I 期设计框架提出直接挑战——安全性监测的时长、PD 标志物的选择、以及「沉默深度」的量化标准都需要与监管机构重新协商。如果 TUNE-401 的长期数据持续积极，它将为表观遗传编辑类疗法的监管路径建立一个先例。
EpiBiologics：组织选择性降解，试图绕开 EGFR 毒性
EPI-326 是一种组织选择性双特异性抗体降解剂，降解所有致癌突变型和野生型 EGFR，但将降解定位在肿瘤部位，避免损伤健康组织[1]。其全球 I 期试验于 2026 年 4 月启动，针对 EGFR 突变型非小细胞肺癌（NSCLC）与头颈鳞癌（HNSCC），计划扩展至结直肠癌（CRC）[1]。
临床前数据显示，EPI-326 在 EGFR 突变 NSCLC 模型中驱动了高完全缓解率，且强于 EGFR 抑制剂[1]。在非人灵长类（NHP）毒理学研究中，最大可行剂量 204 mg/kg 下耐受良好，未观察到典型的 EGFR 相关毒性（皮疹、腹泻等）[1]。
临床开发启示：EGFR 抑制剂的剂量限制性毒性（皮疹、腹泻）是临床上长期存在的问题。如果 EPI-326 的组织选择性降解策略在人体中能够维持临床前展示的宽治疗窗口，它将支持更早线治疗和联合用药——这对 EGFR 突变 NSCLC 的临床开发格局有实质性影响。I 期试验的剂量递增设计和安全性监测方案将是关键验证节点。
Sironax：诺华 1.25 亿美元押注的是「脑递送」本身
2026 年 9 月 16 日，诺华以 1.25 亿美元收购 Sironax 的脑递送平台，同时 Sironax 保留部分资产的使用权[1]。该平台旨在克服血脑屏障这一 CNS 药物开发的核心障碍，可递送单克隆抗体、肽、蛋白、基因疗法和其他大分子至脑部。
Sironax 自身有三款临床阶段资产：SIR2501（全球首创 SARM1 变构抑制剂，用于 ALS 和化疗诱导的周围神经病变，CIPN 适应症已获 FDA 快速通道资格）、SIR4156（全球首创 NAMPT 变构激活剂，用于代谢功能障碍）、SIR9900（脑渗透性 RIPK1 变构抑制剂）[1]。
临床开发启示：诺华以 1.25 亿美元收购一个平台而非单一资产——说明递送能力本身正在成为可独立估值的资产。对临床开发团队而言，这意味着在 CNS 药物试验的方案设计中，递送系统的验证（脑暴露量、靶点占有率）需要作为独立的早期临床终点来设计，而不仅仅是辅助性 PK 参数。
三家公司的共性启示：新型分子模式正在迫使临床团队重新定义「安全性监测时长」「剂量探索方法」「递送验证终点」。传统的 I 期设计框架——固定随访期、标准 PK/PD 采样、常规安全性监测——在面对表观遗传编辑、组织选择性降解、脑递送平台等新机制时，需要更早地与监管机构沟通，并设计更灵活的适应性方案。
一句话总结：Fierce 15 不是一个简单的「最有意思的公司名单」——它是早期创新生态在 2026 年的体检报告：资本变挑剔了、AI 变底层了、全球离岸变常态了。
参考文献
[1] Waldron J. Introducing Fierce Biotech’s 2026 Fierce 15. Fierce Biotech. 2026-10-05. https://www.fiercebiotech.com/biotech/introducing-fierce-biotechs-2026-fierce-15
[2] Alveus Therapeutics. ALV-100 Phase 1b Clinical Trial (NCT07399678). ICHGCP. https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT07399678
[3] Tune Therapeutics. TUNE-401 Phase 1b/2a Proof-of-Concept Data at EASL 2026. 2026-05-30. https://tunetx.com/tune-therapeutics-presents-positive-phase-1b-2a-proof-of-concept-data-on-tune-401-a-first-in-class-epigenetic-silencer-for-patients-with-hepatitis-b-at-easl-2026/
[4] EpiBiologics. EPI-326 Global Phase 1 First Patient Dosed. 2026-04-19. https://www.epibiologics.com/news-publications/epibiologics-doses-first-patient-with-epi-326-bispecific-antibody-in-global-phase-1-study-for-egfr-driven-solid-tumors
[5] Sironax. Novartis Exercises Option to Acquire Brain Delivery Platform. 2026-09-16. https://www.sironax.com/sironax-announces-option-exercise-and-asset-purchase/
撰文：郑叶敏
