一、RIPTAC的起源与概念诞生

RIPTAC全称Regulated Induced Proximity Targeting Chimera，调控诱导邻近靶向嵌合体，RIPTAC™是Halda Therapeutics持有的注册商标。这项技术诞生于耶鲁大学Craig Crews实验室，而Crews教授正是PROTAC领域的奠基人。有意思的是，在PROTAC不断走向临床的同时，他的团队开辟了一条完全不同的诱导邻近技术路线^[1]。

传统小分子药物，思路大多是抑制靶蛋白活性；PROTAC则更进一步，招募细胞内E3泛素连接酶，把致病靶蛋白直接降解。但这两种策略，都面临无法回避的耐药瓶颈。在前列腺癌领域，NHT耐药、AR剪接变异体、AR点突变，甚至部分AR-PROTAC对缺失配体结合域（LBD）的AR变体失效，都限制了疗法的适用边界。

RIPTAC的设计初衷，就是跳出“抑制靶蛋白”或“降解靶蛋白”的固有思维。核心想法不再是消灭肿瘤靶点本身，而是利用肿瘤特异性蛋白作为分子锚定支架，把细胞生存必需蛋白“挟持”，从而选择性杀死癌细胞。简单一句话区分：PROTAC降解靶蛋白；RIPTAC劫持肿瘤锚定蛋白，灭活癌细胞必需蛋白，全程不降解锚定蛋白。

二、RIPTAC分子结构与核心作用机制

RIPTAC属于异双功能小分子（heterobifunctional molecules），分子骨架由三部分拼接而成：肿瘤特异性锚定蛋白配体（Target Protein, TP配体）+ 连接子（linker）+ 细胞效应蛋白配体（Essential Protein, EP配体）。TP在癌细胞中特异性表达，而EP对细胞生存至关重要。

它的核心工作逻辑被定义为Hold and Kill，抓住并杀死：RIPTACs在表达肿瘤特异性TP的癌细胞中选择性积累，并与TP和EP形成稳定的三元复合物（TP：RIPTAC：EP）。这种复合物的形成增强了TP和EP之间的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs），从而抑制EP的功能，导致癌细胞的选择性死亡，而对非TP表达的健康细胞无影响。这也是RIPTAC实现肿瘤选择性的关键。正常人体细胞不表达肿瘤特异性锚定蛋白FL-AR，药物进入正常细胞后，无法组装形成三元复合物，不会干扰正常细胞内BRD4功能。理论上，这一机制可以降低on-target off-tumor（靶蛋白介导的脱瘤毒性）风险^[2]。

图1：RIPTAC作用机制原理图^[2]。

三、全球临床与临床前管线全景

Halda Therapeutics是一家由耶鲁大学 Craig Crews 教授于2019年联合创立的临床阶段生物技术公司，专注于RIPTAC技术的产业化应用。2025年11月，强生以30.5亿美元现金收购Halda Therapeutics，创造了当年生物技术领域的重要并购案例。

Halda Therapeutics 在被强生收购前，搭建了一套以 RIPTAC 平台为核心的分子管线，依托 “肿瘤特异性锚定蛋白（TP）+ 细胞必需蛋白（EP）” 的组合思路，覆盖前列腺癌、乳腺癌、突变 p53 实体瘤等多个癌种。其中，HLD-0915 是 Halda Therapeutics 开发的口服 first-in-class RIPTAC 药物，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。该分子在 RIPTAC 领域具有里程碑地位——2025 年 HLD-0915 完成首例患者给药，标志着该技术正式从实验室走向临床。

表1：全球 RIPTAC 管线不完全统计盘点

（数据来源：医药魔方 NextPharma 口径，截至 2026-09-21）

机构	分子 / 公开标识	靶蛋白（TP）	效应蛋白（EP）	全球最高阶段	核心专利 / 备注
强生 / Halda	HLD-0915（JNJ-101556143）	全长 AR	BRD4	II 期临床	WO2024054603/04、WO20205085738 等
强生 / Halda	HLD-0117（JNJ-4362）	ER	BRD4	I 期临床	WO2025189056A1
强生 / Halda	专利项目	AR	PLK1	临床前	WO2024054952A1
强生 / Halda	专利项目	AR	CDK9	临床前	WO2024054602A1
强生 / Halda	专利项目	BCL6	BRD4	临床前	WO2024211684A1
强生 / Halda	p53 Y220C 项目	p53 Y220C	未公开	临床前	AACR 2025 Poster LB428
Kolm（罗氏收购）	专利项目	AR/ER	CBP/EP300	临床前	WO2025081091A1、WO2025081082A1 等
Flare Therapeutics	ARON RIPTAC	转录活性构象 AR	未公开	临床前	2026 年 6 月 Series C 专项推进
Alaw（Eilean）	AL-060	未公开	未公开	临床前	—
Alaw（Eilean）	AL-995	未公开	未公开	临床前	—
艾斯隆医药	RIPTAC program	未公开	未公开	临床前	前列腺癌 + 乳腺癌
恒瑞医药	WO2026108978A1（业内推测对应 SHR-7525）	AR	未官方披露	临床前（管线推测对应 I 期）	WO2026108978A1、WO2026153393A1
东阳光 / Accutar	RIPTAC program	未公开（首发 mCRPC）	未公开	临床前	2026-06-24 设 NewCo

Halda的RIPTAC平台不止聚焦前列腺癌，同步布局乳腺癌、肺癌等多个实体瘤靶点候选分子，目前均停留在早期临床前阶段。当前赛道玩家格局非常集中：

• Halda（强生旗下）：全球唯一拥有进入人体临床RIPTAC分子的平台，核心资产HLD-0915；
• Flare Therapeutics：布局ARON RIPTAC，处于临床前；
• 学术界与其他小型Biotech：针对各类肿瘤靶点开展早期RIPTAC概念验证。

整体赛道尚处于萌芽阶段，全球至今没有任何一款RIPTAC药物获批上市，HLD-0915 的临床结果，将很大程度定义 RIPTAC 赛道的发展前景。

3.1 HLD-0915：首个进入临床的 RIPTAC 分子

3.1.1 分子设计结构

HLD-0915 是一款AR-BRD4 双功能 RIPTAC 分子：一端配体靶向全长雄激素受体（FL-AR，TP，锚定蛋白），另一端配体靶向溴结构域蛋白4 （BRD4，EP，细胞必需蛋白），两段配体之间由柔性 linker 相连^[3]。

图2：HLD-0915 作用机制。前列腺癌细胞核内存在 AR 与 BRD4；给药后 HLD-0915 入核，构建 AR-HLD-0915-BRD4 三元复合物，使 BRD4 失活，诱导肿瘤细胞凋亡，选择性杀伤前列腺癌细胞。

和传统 AR 抑制剂、AR-PROTAC 不同之处：

-传统 NHT 药物：单纯结合 AR，抑制 AR 转录活性；

-AR-PROTAC：结合 AR，招募 E3 连接酶降解 AR；

– HLD-0915：以 FL-AR 作为分子支架，近距离招募 BRD4，形成三元复合物，扰动 BRD4 功能，诱导肿瘤凋亡，不降解 AR。该设计的优势在于：不需要依赖 AR 的转录功能，在保留全长 AR 蛋白的 NHT 耐药、AR 突变 / 剪接变体肿瘤模型中依然有效。

（需注意：很多文献、会议资料中会看到多个代号，其实指代同一个分子：临床前阶段代号 H001；推进至临床阶段命名 HLD-0915；强生收购 Halda 之后，赋予新药内部编号 JNJ-101556143。）

图3：HLD-0915 推断代表化合物结构拆解：AR 配体（苯氧基-四甲基环丁烷）—连接子—BRD4 配体（JQ1 骨架 + C6-噁唑出口）。图源：医药魔方《从 “清除降解” 到 “临近扣押”：RIPTAC 的惊鸿一瞥》。

3.1.2 关键临床试验 NCT06800313

HLD-0915 的 I/II 期首次人体试验（FIH）是一项多中心、开放标签研究，采用 BOIN 贝叶斯剂量爬坡设计，目标人群为进展期 mCRPC 患者。入组受试者大多属于难治人群：既往接受过 ARPI 新型内分泌药物、紫杉类化疗，部分患者甚至经过 PSMA 放射性配体治疗后疾病进展。试验计划最多入组 190 例患者。

2025 年公布的 I/II 期初步数据，是 RIPTAC 领域里程碑式的人体结果^[4]。在至少完成 2 周期治疗、可评估疗效的 22 例患者中：

– PSA50 应答率 59%（PSA 下降≥50%）。

– PSA90 应答率 32%（PSA 下降≥90%）。

– 基线带有可测量实体病灶的 5 例患者，全部达到 RECIST 标准的部分缓解 PR，其中 2 例已确认为完全缓解，另有 1 例混合病灶患者的软组织病灶完全消退^[5]。

图 4：HLD-0915 I/II 期疗效汇总，来源 AACR-NCI-EORTC 大会海报。

安全性数据初步显示耐受性良好，没有观察到预期外的严重毒性。基于这项早期积极数据，FDA 授予 HLD-0915快速通道资格，加速后续审评开发。

目前，国内CDE 平台登记其 II 期研究（CTR20263367，JNJ-101556143 硬胶囊，转移性前列腺癌）尚未招募。

3.2 HLD-0117（ERα-BRD4）

HLD-0117 选择 ERα（雌激素受体 α）作为肿瘤锚定蛋白，EP 同样选择 BRD4，适应症为 ER 阳性转移性乳腺癌。研发进展为 Ia/Ib 期，2026 年 4 月正式进入 I 期临床（NCT07524855，计划招募约 170 例，涵盖美国 6 家中心），是管线中第二快进入人体试验的 RIPTAC。

图5：HLD-0117 推断结构拆解：BRD4 配体—连接子—ER 配体（雷洛昔芬苯并噻吩骨架）。图源：医药魔方《从 “清除降解” 到 “临近扣押”：RIPTAC 的惊鸿一瞥》。

原理和 HLD-0915 一致：利用肿瘤细胞特异性高表达的 ERα 作为支架，近距离扰动 BRD4 功能，用于 ER 抑制剂耐药的乳腺癌人群。

3.3  HLD-0221（PR-BRD4）

锚定蛋白为孕激素受体 PR，EP 为 BRD4，目标适应症子宫内膜癌，目前处于临床前研究阶段。子宫内膜癌部分亚型高表达 PR，适合作为 RIPTAC 的肿瘤特异性锚点。

3.4 p53-Y220C 靶向 RIPTAC

这是管线中设计思路差异化最大的分子。TP 为突变型 p53（Y220C 突变），搭配对应的必需蛋白 EP，用于携带 p53 Y220C 突变的实体瘤。

野生型 p53 是抑癌基因，而 Y220C 突变 p53 会在肿瘤细胞内大量积累，该分子利用突变 p53 作为锚定支架，杀伤携带该突变的实体瘤；该分子当前处于临床前验证阶段。

图6：RIPTAC 1 对 NUGC3 细胞的增殖抑制活性。有 p53‑Y220C 突变的肿瘤细胞对药物敏感，p53 敲除后药效基本消失，说明药物作用依赖突变 p53 蛋白^[6]。

四、横向对比：RIPTAC vs PROTAC

很多读者看到双功能嵌合小分子，第一反应会把RIPTAC当成PROTAC的升级版，这是行业最常见的误区。二者同属于诱导邻近分子大类，但底层原理完全独立，不存在迭代升级关系。

表2：RIPTAC与PROTAC对比

对比维度	PROTAC	RIPTAC（HLD-0915）
核心机制	招募E3泛素连接酶，泛素化降解靶蛋白TP	不降解任何蛋白；介导锚定蛋白TP与EP形成三元复合物，灭活EP功能
起效必要条件	靶蛋白可泛素化降解、细胞内存在对应E3连接酶	肿瘤细胞存在锚定蛋白（FL-AR），不要求锚定蛋白具备转录活性
前列腺癌耐药覆盖	对缺失LBD的AR剪接变体（AR-V7）大多失效	以全长 AR（FL-AR）作为锚定蛋白，在保留 FL-AR 的肿瘤模型中，对部分 AR 突变、AR 剪接变体有效
靶蛋白相关脱瘤毒性风险	正常组织表达靶蛋白时，会降解正常靶蛋白，存在on-target off-tumor风险	正常细胞缺少锚定蛋白，无法形成三元复合物，理论上该风险更低
前列腺癌代表分子	ARV-766	HLD-0915

简单通俗总结： PROTAC思路：找到癌细胞的AR，把AR蛋白拆掉； RIPTAC思路：借用癌细胞自带的全长AR作为手铐，锁住癌细胞赖以生存的BRD4，直接诱导癌细胞凋亡。

五、RIPTAC当前前沿挑战与固有局限性

RIPTAC虽然早期数据亮眼，但技术本身自带固有短板，同时仍有大量待攻克的难题。

第一，临床证据等级不足：目前所有人体数据都来自I/II期小样本研究。长期抗肿瘤疗效、远期耐药、长期安全性、真实世界的应答稳定性，都需要III期大样本试验来确认。早期小样本数据存在乐观偏倚，不能等同于最终临床获益。

第二，分子工程的技术难点。RIPTAC 类分子的活性常依赖三元复合物的形成效率与持续时间。Linker的长度、亲疏水性、分子柔性会极大影响三元复合物组装。同时，还要平衡口服生物利用度、体内PK/PD，这类双功能小分子普遍分子量偏大，成药性优化难度远高于传统小分子药物。

第三，潜在耐药机制尚未完全阐明。现有研究推测，肿瘤可通过AR 蛋白完全丢失（含全长 FL-AR 与 AR 剪接变体）、三元复合物形成受阻、BRD4 效应蛋白异常等途径产生耐药；BRD4 相关耐药假说仍需更多临床前与临床样本验证。

六、未来发展方向

临床方向

短期重心是推进HLD-0915的II期扩展队列以及后续III期确证试验。同时研究者正在思考联合策略：探索RIPTAC与PSMA放射性配体、免疫治疗、化疗等方案联合，进一步扩大获益人群，延缓耐药。

平台拓展

RIPTAC不局限于前列腺癌AR靶点。Halda的平台正在尝试将这套“劫持肿瘤特异性蛋白”思路迁移到乳腺癌、肺癌等其他实体瘤，寻找更多合适的肿瘤锚定蛋白，拓展技术适用边界。

分子优化

下一代RIPTAC分子的研发目标：优化三元复合物亲和力，改善药代动力学特征，进一步拓宽治疗窗口，降低给药剂量，减少潜在脱靶效应。

站在诱导邻近整个赛道来看：PROTAC与RIPTAC并非互相替代的竞争关系，二者是互补。PROTAC适合需要清除致病靶蛋白的场景；RIPTAC更适合利用肿瘤特异性蛋白作为锚点，杀伤携带该蛋白的肿瘤细胞。小分子药物的开发思路，正在从单纯抑制靶点，走向更加多元的蛋白调控模式。

七、结尾

RIPTAC代表小分子抗癌药物思路的一次范式转变：从抑制肿瘤靶点，转向劫持肿瘤自身靶点来杀伤肿瘤。 从实验室概念，到全球首例RIPTAC进入人体试验，HLD-0915交出了一份令人期待的早期答卷。但这项技术依旧处在早期临床验证阶段，它最终能否改写mCRPC的临床治疗格局，仍然需要更大规模、更长随访时间的临床试验给出最终答案。新药研发，从来都充满未知与变数。

参考文献：

[1] Raina K, Forbes CD, Stronk R, Rappi JP Jr, Eastman KJ, Gerritz SW, Yu X, Li H, Bhardwaj A, Forgione M, Hundt A, King MP, Posner ZM, Denny A, McGovern A, Puleo DE, Garvin E, Chenard R, Zaware N, Mousseau JJ, Macaluso J, Martin M, Bassoli K, Jones K, Garcia M, Howard K, Smith LM, Chen JM, De Leon CA, Hines J, Kayser-Bricker KJ, Crews CM. Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras (RIPTACs): a Novel Heterobifunctional Small Molecule Therapeutic Strategy for Killing Cancer Cells Selectively. bioRxiv [Preprint]. 2023 Jan 2:2023.01.01.522436. doi: 10.1101/2023.01.01.522436. Update in: Cell Chem Biol. 2024 Aug 15;31(8):1490-1502.e42. doi: 10.1016/j.chembiol.2024.07.005. PMID: 36711980; PMCID: PMC9881854.

[2] Ma Z, Zhang C, Shen Q, Zhou J. RIPTACs for Precision Cancer Therapy: A Novel Modality with the Inspiration of HLD-0915 as the First Candidate in Clinical Trials. J Med Chem. 2025 Jun 12;68(11):10503-10506. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c01250. PMID: 40501287; PMCID: PMC12507177.

[3] Nypaver, J. R., & Barata, P. C. (2026). HLD-0915: Could it be the breakthrough drug we need for metastatic prostate cancer? Expert Opinion on Investigational Drugs, 35(9), 643–646. https://doi.org/10.1080/13543784.2026.2724869.

[4] Halda Therapeutics. Halda Therapeutics Announces First‑in‑Human Results for HLD‑0915, an Oral RIPTAC™ Therapeutic Demonstrating Encouraging Safety and Anti‑Tumor Activity in Metastatic Castration‑Resistant Prostate Cancer (mCRPC)[EB/OL]. (2025‑10‑24).

[5] UT MD Anderson Cancer Center. New oral therapy shows early signs of safety and effectiveness in advanced treatment-resistant prostate cancer. 2025-10-24.

[6] Lupey‑Green L N, Giffin L C, Zaware N, et al. An orally bioavailable RIPTAC™ therapeutic for p53 Y220C mutant tumors[C]//Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting; 2025‑04‑25‑30; Philadelphia, PA. Cancer Research, 2025, 85(8_Supplement_2): LB428. https://aacrjournals.org/cancerres/article/85/8_Supplement_2/LB428/761504/Abstract‑LB428‑An‑orally‑bioavailable‑RIPTACT.

撰文：秦雨

审核：宫雪