一、流行病学：被低估的致毁容性眼病

中国成人甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）患病率为1.22%，预估成人患病人数超过1 000万，其中80%~90% 由弥漫性毒性甲状腺肿（Graves disease，GD）引起。GD 患者中25%~40% 会出现甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED），约40% 的 TED 与甲亢同时出现，40% 的 TED 在甲亢后发生，仅少部分患者有明显 TED 而不伴甲亢。TED 是一种与甲状腺疾病密切相关的自身免疫性疾病，也是发病率最高的成人眼眶疾病^[1]。

• 全球年发病率约15‑20/10 万人口；黑人群体中患病率最高，其次是白人和亚裔；美国的年发病率为每10万女性16例，每10万男性2.9例^[2]；亚洲 TED 患病率为0.1%~0.3%，每年新发女性患者9.6万（发病率8/10万 ~16/10万）、男性患者1.7万（发病率1.6/10万 ~2.9/10万），但是，男性患者的病情较女性严重^[1]。
• 发病高峰集中在30–60 岁；约 70% 的眼部症状出现在 Graves 甲状腺疾病起病 12 个月以内；但有少部分患者，眼部症状先于甲状腺功能异常出现，极易漏诊误诊^[3]。
• 90% 的 TED 患者可出现眼睑退缩、眼球突出、复视、限制性斜视，5%~10% 患者会发生视神经病变、角膜溃疡、视力下降。TED 患者生活质量显著降低，并可导致焦虑、抑郁等精神心理异常，长期存在巨大未满足临床需求^[1]。
• 疾病自然病程遵循 Rundle 曲线：存在活动炎症期（平均 1–3 年）、平台期、非活动纤维化期。炎症期是药物干预黄金窗口；进入慢性静止期后，组织发生纤维化，药物疗效显著下降，多依赖手术矫正^[4]。

图1. Rundle 曲线的示意图。甲状腺相关眼病的病程包括一个活跃期，持续1到3年，期间临床表现可能会有或没有好转，以及一个持续3年及以上的非活跃期。

小提示：TED 轻重，不等于甲状腺激素高低。甲功控制良好，依然可能出现眼病进展；甲功异常，也不一定会发生突眼，二者不完全平行。

二、发病机制：TSHR–IGF–1R 交叉激活，眼眶成纤维细胞是核心靶细胞

TED 发病是遗传、环境、多重免疫通路共同作用的结果，核心攻击靶点位于眼眶内，而非甲状腺腺体本身。

（一）多重免疫通路^[4]

图2：TED发病机制相关的信号级联。IGF1-R：类胰岛素生长因子1受体，TSH-R：促甲状腺激素受体，TRAb：促甲状腺激素受体抗体，HA：透明质酸，GAG：糖胺聚糖，IL-1β：白细胞介素-1β，IL-2：白细胞介素-2，IL-6：白细胞介素-6，TNF-α：肿瘤坏死因子α，IFN-γ：干扰素γ。

1. 自身免疫耐受打破：机体产生促甲状腺激素受体抗体 TRAb(促甲状腺激素受体抗体），该抗体不仅作用于甲状腺，也识别眼眶组织上表达的TSHR（促甲状腺激素受体）；眼眶成纤维细胞同时高表达IGF–1R（胰岛素样生长因子 1 受体）；两个受体可以发生交叉激活，放大局部免疫炎症反应，这也是 IGF-1R 靶向药物能够治疗 TED 的理论基础。
2. 眼眶成纤维细胞活化：被抗体、炎症细胞因子激活后的眼眶成纤维细胞，大量分泌糖胺聚糖（透明质酸为主），这类物质吸水性极强，造成眼眶组织水肿；同时成纤维细胞向脂肪细胞、肌成纤维细胞分化，造成眼外肌肥大、眶内脂肪增生，眼眶容积被挤占，眼球被迫向外突出。
3. 免疫细胞浸润：T 细胞、B 细胞、巨噬细胞浸润眼眶，释放 IL–6、干扰素–γ 等大量炎症因子，进一步放大炎症，形成恶性循环；活动期以 Th1 型免疫应答为主，慢性非活动期逐步转向纤维化改变。

通俗总结：不是甲状腺直接 “传染” 眼睛；是自身抗体同时攻击甲状腺与眼眶组织，眼眶内部肌肉、脂肪水肿增生，狭小骨性眼眶空间容纳不下肿胀组织，带来突眼、疼痛、复视等全套症状。

（二）遗传因素^[5]

具 有 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 相 关 蛋 白 4、 酪氨 酸 蛋 白 磷 酸 酶 非 受 体 22、分 化 群（cluster ofdifferentiation，CD）25、CD40、TSHR 等易感基因位点的人群更易罹患 TED。这些易感基因具有免疫调节功能。但遗传和免疫间的具体调控机制尚需深入研究。

（三）环境因素^[5]

环境中的危险因素可通过氧化应激等途径，增强细胞免疫效应或激活OF。目前已认识到的危险因素包括吸烟、高胆固醇血症（尤其高低密度脂蛋白血症）、甲状腺功能异常（包括血清 TRAb异常）、微量元素（尤其硒元素）缺乏、放射性碘治疗、生活应激和压力等。

三、关键风险因素：哪些人更容易发生、加重 TED？

部分危险因素可以人为干预，是所有 TED 患者的基础管理重点^[6]。

1. 吸烟（最强可干预危险因素）: 吸烟显著提升 TED 发病风险、加重疾病严重程度；延长炎症活动期；降低激素、靶向药物治疗应答率；戒烟可以显著改善整体预后，是所有 TED 患者第一要务，同时规避二手烟暴露。
2. 年龄与性别 ：40-60 岁高发；女性患病更多，但男性重症比例更高。
3. TRAb 抗体水平 ：血清 TRAb（TSHR 刺激性抗体）滴度越高，发生、进展为中重度 TED 风险越高，同时可以用于监测疾病活动趋势。
4. 甲状腺治疗相关因素： 放射性碘治疗可诱发或加重 TED；甲亢、甲减反复波动，都会促进眼病进展。
5. 遗传与合并自身免疫病 ：存在遗传易感背景；合并其他自身免疫病会提升患病风险。
6. 维生素D缺乏：维生素 D 缺乏 血清维生素 D 水平与甲状腺眼病之间的关系也是一个日益发展的研究领域。有一项研究表明甲状腺眼病患者血清 25(OH) D 水平明显低于TED患者。文献中现有的证据虽然有限，但表明维生素 D 和TED有关。

四、临床表现^[7]：从眼干不适到视力丧失

TED 临床表现分为软组织炎症、形态改变、功能损害、终末期严重并发症四大类，可单眼或双眼发病。

1. 软组织炎症表现（活动期典型） 眼球深部胀痛、眼球转动疼痛；眼睑红肿水肿；结膜充血、结膜水肿（胶冻样隆起）；泪阜红肿；畏光、异物感、流泪。
2. 形态外观改变 眼睑退缩（瞪眼外观，巩膜露白）；眼球突出（突眼）；眼睑肿胀。
3. 眼球功能受损 眼球转动受限、复视（看东西重影）；干眼、异物感。
4. 严重威胁视力的并发症 ①暴露性角膜炎：眼睑闭合不全，角膜长期暴露，出现角膜溃疡； ②视神经压迫病变 DON：眶内组织过度肿胀压迫视神经，色觉下降、视野缺损、视力下降，处理不及时会永久性失明，属于眼科急症。

图3：呈现一名55岁女性因活跃性TED入院的临床照片。两年前，131-I 治疗妊娠糖尿病（Graves病）期间甲状腺功能亢进的病史。

重要提醒：少数患者甲功完全正常，依然可以出现典型 TED，即 “甲功正常Graves 眼病”，容易被漏诊。

五、疾病诊断：Bartley 诊断标准

诊断 TED 主要依据以下 3 个方面：（1）典型的眼部症状，如眼睑退缩、眼球突出、斜视、复视等；（2）甲状腺功能或甲状腺相关抗体异常；（3）影像学表现，如眼外肌增粗等。

临床广泛采用 Bartley 诊断标准，国内《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022）》也采纳该框架，诊断同时需要排除眼眶肿瘤、炎性假瘤、眼肌炎等其他眼眶疾病。

1. 情况一：以眼睑退缩为首发症状：须合并以下 3项体征或检查结果之一，并排除其他原因，即可诊断。（1）甲状腺功能或甲状腺相关抗体［游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、总三碘甲状腺原氨酸、总甲状腺素、血清促甲状腺激素（thyroid stimulatinghormone，TSH）、促 甲 状 腺 激 素 受 体 抗 体（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）］之一异常；（2）眼球突出：眼球突出度大于正常值（见图4），或双眼突出度差值>2 mm，或进行性眼球突出；（3）眼外肌受累：眼眶 CT 或眼眶 MRI 显示不累及肌腱的单条或多条眼外肌中后段规则性增粗。

1. 情况二：以甲状腺功能或甲状腺相关抗体异常为首发症状：须合并以下 3 项体征之一，并排除其他原因，后即可诊断。（1）眼睑退缩；（2）眼球突出；（3）眼外肌受累。

图4：中国人眼球突出度研究结果^[5]。

六、TED的分期与分级：区分活动程度与严重程度，指导用药

1.TED的分期

TED是一种器官特异自身免疫性炎性反应，病程长，分为活动期和非活动期，患者可能经过 18~24 个月的疾病活动期后逐渐进入非活动期。对TED 进行疾病活动性分期，可为制定治疗方案、选择手术时机和评估预后提供依据。TED 疾病活动性分期建议采用CAS与影像学检查结果相结合的方式

1. 采用临床活动性评分（clinical activity score，CAS）对初诊 TED 患者进行疾病活动性分期。CAS是目前全球 EUGOGO、ATA 指南一致推荐，用于快速判断疾病炎症活动度的工具，一共 7 个条目，每存在 1 项计 1 分，满分 7 分。各项炎症体征直观图谱可参考雷超宇、周慧芳等发表于《中华实验眼科杂志》的《关注适合中国人群的甲状腺眼病临床活动性评分方法》^[8]。

表1：临床活动性评分（clinical activity score，CAS）表

图5：眼睑充血评分图谱 ^[8]。A：阴性；B：双眼下睑睑板前充血，左眼上睑板前充血；C：左眼下睑睑板前充血；D：双眼上睑眶隔前充血E：双眼上睑眶隔前、睑板前充血，右眼下睑睑板前充血。

判读标准：

• CAS ≥3 分：提示疾病处于活动炎症期，免疫抑制治疗、靶向药物更可能获益；
• CAS＜3 分：提示偏向非活动（慢性静止期），炎症消退，组织以纤维化为主，药物疗效有限，多考虑矫正手术。

⚠️重要区分：活动度 ≠ 严重度，CAS 看的是「炎症是否正在活跃」，不代表病情多重。

注意：使用 CAS 对 TED进行随访和治疗效果评估时，须在常规7项内容基础上增加3项内容，即眼球突出度增加 2 mm 或以上、眼球运动减少 8°或以上（Goldmann 视野计或同视机检查结果）、视力下降1行或以上。随访CAS（总分10分）≥4分为活动期。

CAS优点：CAS 内容简单明了，可操作性强，检查者短时间内即可完成评分，易于推广应用。

CAS缺点：CAS易受到检查者和被检者主观因素影响，结果可能产生偏差。

1. 应在CAS基础上，结合眼眶MRI检查结果辅助进行分期。眼眶MRI检查显示眼外肌T2加权像（T2WI）相较于同侧颞肌或脑白质呈高信号，提示为活动期；显示信号强度不增高或降低，提示为非活动期。还可将双眼眼外肌进行比较，一侧眼较另一侧眼信号强度增高，则高信号眼提示为活动期。若泪腺增大伴信号强度增高，也提示存在活动期可能。此外，多模态 MRI 的多种定量参数在 TED 分期中也具有临床价值。除了眼眶MRI，^99mTc‑二乙烯三胺五乙酸眼眶单光子发射CT/CT也可提示TED的眼眶炎性反应状态。

图5：甲状腺眼病MRI检查结果。:冠状面T1对比增强MRI序列显示双侧眼外肌增大，同时外直肌未受影响（箭头所示）^[9]。

图6：计算机断层扫描显示甲状腺眼病中眼外肌肥大。轴位 (a,b) 和冠状位 (c) 的 CT 图像显示双侧上直肌 (黄色箭头)、内直肌 (红色箭头) 和下直肌 (绿色箭头) 肥大^[4]。

2.TED的分级

TED临床表现复杂多样，轻者可无主观症状，重者可严重损伤视功能，影响日常生活，甚至造成角膜溃疡、穿孔和失明。因此，临床需要根据 TED的疾病程度，选择合理、有效的治疗方案。目前临床使用的 TED 疾病程度分级方法主要包括欧洲Graves 眼 病 专 家 组（European Group on Graves′Orbitopathy，EUGOGO）分级和美国甲状腺学会的NOSPECS 分级，均可作为临床制定治疗方案的参考。

（一）EUGOGO分级

2016年EUGOGO提出了TAO疾病程度分级标准，主要依据临床症状，包括眼睑退缩、眼球突出、复视、视神经受压迫表现及角膜暴露性病变等，分为轻度、中重度和极重度 3 级（表 2）。2021 年修订后的分级标准纳入了生活质量评分（图7），有助于全面评估和制定诊疗方案。

表2：甲状腺相关眼病程度欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）分级

图7：甲状腺相关眼病的生活质量评分表^[5]。

EUGOGO分级简明扼要，采用的主要分级标准检测简便，易于临床应用和推广。EUGOGO分级对视神经受累和角膜溃疡等严重体征给予足够重视，便于临床及时诊断和采取紧急措施抢救视功能。

（二）NOSPECS分级

Werner于 1969年在美国甲状腺学会会议上提出 NOSPECS 分级，1977 年又进行改进。针对临床特征及其程度，将 TED 分为 7 级，其中 0 级为正常眼，1 级眼部体征为交感神经兴奋所致，不属于TED；2~6 级眼部受累表现较为严重，属于 TED；根据临床表现程度由轻到重，TED 每个分级又分为0、a、b、c 共4个分度（表3）。

表3：甲状腺相关眼病程度NOSPECS分级

注：0、a、b、c示4个分度；a示国际标准视力表检查结果。

NOSPECS分级主要根据TED病程发展的不同阶段可能累及眼部的不同组织来确定，并详细区分病变的程度，有助于针对性制定治疗方案，对于预后评估也具有重要意义。使用时须注意，部分 TED 患者的病程并非按照 NOSPECS 分级中的顺序逐级发展，而是呈跳跃式。应针对 TED 患者的个体情况，分析病情的程度和活动性，采用综合治疗措施。

本篇小结

甲状腺眼病（TED）不只是甲亢附带的 “突眼”，是独立的自身免疫眼眶疾病。

1. 疾病有明确的活动期-慢性期病程，活动期是药物干预黄金窗口；
2. 吸烟、TRAb 高滴度、甲状腺功能反复波动是可干预的高危因素；
3. CAS 评分用来判断炎症活动，EUGOGO分级和NOSPECS分级评估疾病严重程度；
4. 部分患者甲功正常也可发病，需要结合抗体、眼眶影像学明确诊断。

下一篇，我们将介绍 TED 治疗手段、全病程疾病管理。

参考文献

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9. Hutchings KR, Fritzhand SJ, Esmaeli B, Koka K, Zhao J, Ahmed S, Debnam JM. Graves’ Eye Disease: Clinical and Radiological Diagnosis. Biomedicines. 2023 Jan 22;11(2):312. doi: 10.3390/biomedicines11020312. PMID: 36830848; PMCID: PMC9953404.

免责声明：本文仅为行业科普，不构成诊疗建议，临床诊疗请遵从医生与药品说明书。

撰文：秦雨

审核：宫雪