一、分子机制：Menin-KMT2A轴为何构成白血病”可靶向的致癌依赖”
急性白血病的恶性表型高度依赖Menin-KMT2A转录调控轴。Menin作为支架蛋白，参与染色质复合物组装，维持HOXA基因簇与MEIS1的持续表达。在携带KMT2A重排（KMT2Ar）及NPM1突变（NPM1m）的急性髓系白血病（AML）中，该依赖性表现最为显著：Menin与KMT2A融合蛋白异常结合，持续激活HOX/MEIS1致癌转录环路，支撑白血病干细胞自我更新、阻滞髓系细胞正常分化[3]。
关键认识：上述致癌依赖并不局限于KMT2Ar、NPM1m AML，同样覆盖NUP98重排、UBTF串联重复等其他HOX通路驱动的血液肿瘤。Menin抑制剂的作用机理为：竞争性阻断Menin与KMT2A蛋白相互作用，诱导肿瘤细胞转录重编程、启动分化，并削弱白血病干细胞干性。区别于传统化疗非特异性细胞毒杀伤，该疗法属于转录水平精准调控，驱动恶性细胞 “正常分化”，实现靶向干预。
二、已获批药物：双雄并立，各有侧重
目前全球共有两款Menin抑制剂获得美国FDA批准[1][4]。
1. Revuforj®（revumenib）——Syndax Pharmaceuticals
表1. Revuforj®（revumenib）FDA获批信息汇总
| 项目 | 内容 |
| 首次获批 | 2024年11月15日，用于携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病（成人和≥1岁儿童）[1] |
| 二次获批 | 2025年10月24日，扩展至携带NPM1突变的复发/难治性AML（成人和≥1岁儿童）[5] |
| 核心优势 | 全球首个且唯一覆盖儿童患者（≥1岁）的Menin抑制剂，也是唯一同时覆盖KMT2A易位和NPM1突变两大适应症的药物[5] |
| 关键试验 | AUGMENT-101——KMT2Ar队列中CR+CRh率为21.2%（22/104），中位缓解持续时间6.4个月；NPM1m队列中CR+CRh率为23.1%（15/65）[1][5] |
| 商业表现 | 2026年第一季度净收入4890万美元，同比增长144%[6] |
数据来源：FDA官方公告[1][5]；Syndax Pharmaceuticals 2026年第一季度财报[6]
2. Komzifti®（ziftomenib）——Kura Oncology
表2. Komzifti®（ziftomenib）FDA获批信息汇总
| 项目 | 内容 |
| 获批时间 | 2025年11月13日[4] |
| 适应症 | 携带NPM1突变的复发/难治性AML成人患者[4] |
| 关键试验 | KOMET-001——CR+CRh率为21.4%（24/112），中位缓解持续时间5.0个月[4] |
| 差异化 | 目前仅覆盖NPM1突变单一亚型，暂未获批儿童适应症及KMT2A重排适应症，但靶向选择性更高；FDA批准时未包含QTc延长的黑框警告[4] |
数据来源：FDA官方公告[4]；Kura Oncology新闻稿
三、安全性：分化综合征与QTc间期延长
Menin抑制剂属于新型分化诱导类靶向药物，其不良反应谱与传统化疗完全不同，毒性特征与其独特的作用机制高度绑定[1][4]。
分化综合征（Differentiation Syndrome）
分化综合征是Menin抑制剂最具代表性的“类效应毒性”，并非药物直接损伤，而是药物起效的特征性表现。药物诱导大量停滞分化的白血病细胞快速成熟，释放炎症因子、激活内皮反应，引发毛细血管渗漏、水肿、低氧、肺部浸润等系列临床症状。
不同Menin抑制剂的≥3级分化综合征发生率整体可控：revumenib约16%[1]，ziftomenib约14%[4]，bleximenib单药约7%（8/121患者，含2例致死事件）[7]。与APL维A酸诱导分化综合征管理原则一致，临床以“早期糖皮质激素干预为核心，无需盲目停药，整体可防可控。
QTc间期延长
QTc间期延长是Menin抑制剂需重点监测的心脏安全风险。其中，Revumenib因明确心脏电生理影响，FDA说明书包含分化综合征的黑框警告，QTc间期延长列于警告与注意事项中，要求治疗前后规范监测心电图及电解质水平[1]。
值得注意的是，该毒性存在显著药物异质性：ziftomenib获批说明书无QTc延长黑框警告[4]，bleximenib临床试验亦未观察到明确心脏QTc延长信号[7] ，提示不同结构Menin抑制剂的心脏安全谱存在差异。
其他常见不良反应
肝功能指标异常（AST/ALT升高）、胃肠道反应（恶心、呕吐）、发热性中性粒细胞减少等，通常在联合用药中可控[1][4]。
四、前线突破：从后线挽救走向一线治疗
既往Menin抑制剂仅用于复发难治急性白血病的后线挽救治疗。而2026年EHA年会公布的多项前瞻性研究数据，正式将Menin抑制剂的应用场景从传统后线兜底治疗，拓展至“初诊高危患者的一线联合治疗、移植后维持治疗”全新领域，标志着该类靶向药物正式进入前线治疗时代[8][9]。
（一）Ziftomenib + 7+3化疗（KOMET-007，EHA 2026）
在99名新诊断的NPM1突变或KMT2A重排AML患者中（ziftomenib 600mg每日一次联合标准7+3诱导化疗）[8]：
表3. KOMET-007试验EHA 2026更新数据
| 指标 | NPM1突变队列（n=49） | KMT2A重排队列（n=50） |
| 复合完全缓解率（CRc） | 96%（47/49） | 90%（45/50） |
| MRD阴性率（CRc应答者） | 83%（39/47） | 82%（32/39） |
| 中位随访时间 | 14.9个月 | 9.3个月 |
| 1年总生存率 | 94% | 70% |
数据来源：KOMET-007试验EHA 2026更新[8]；Kura Oncology新闻稿（2026年6月11日）
这些数据显著超越历史7+3化疗的疗效基准。基于此，KOMET-017 III期随机对照研究已全面启动[8]。
（二）Revumenib + 强化疗（SNDX-5613-0708，EHA 2026）
在新诊断的NPM1突变或KMT2A重排AML患者中，revumenib联合强化疗取得了97%（34/35）的复合完全缓解率和77%（27/35）的完全缓解率[9]。MRD阴性率在CRc患者中为86%（25/29），在CR患者中为87%（20/23）。安全性方面，无3级以上分化综合征或QTc延长事件[9]。
五、移植后维持治疗：2年OS率达90%
2026年ASCO年会上公布的一项关键汇总分析，揭示了Menin抑制剂在移植后维持治疗中的巨大潜力[10]。
表4. Revumenib移植后维持治疗数据（ASCO 2026）
| 指标 | 数据 |
| 患者数量 | 24名（13名成人，11名儿童） |
| 基因型分布 | 71% KMT2A重排，25% NPM1突变，4% NUP98重排 |
| 中位年龄 | 22岁（范围1-74岁） |
| 2年总生存（OS）率 | 90%（历史同类基因型对照组仅为51%） |
| 中位随访 | 21个月；中位OS和无事件生存期均未达到 |
| 移植后1年累计复发率 | CR1患者为0%，CR2+患者为17% |
| 主要不良反应 | 血小板减少（83%），通过剂量调整可管理 |
数据来源：ASCO 2026口头报告（摘要号6505）[10]；Syndax Pharmaceuticals新闻稿（2026年6月2日）
这一数据使revumenib成为移植后维持治疗的有力候选。首个随机、安慰剂对照的移植后维持试验MenTain研究已计划启动[10]。
六、SAVE三联方案：破解耐药困局
在EHA 2026上公布的SAVE试验（revumenib + 地西他滨/西达尿苷 + 维奈克拉）中[11]：
表5. SAVE试验关键数据（EHA 2026 / JCO发表）
| 指标 | 数据 |
| 入组患者数 | 42名（中位年龄40岁，范围12-82岁） |
| 总体反应率（ORR） | 88%（37/42） |
| 复合完全缓解（CRc）率 | 71%（30/42） |
| CR/CRh率 | 60%（25/42） |
| MRD阴性率 | 80%（24/30）的可评估CRc应答者达到MRD阴性 |
| 桥接移植率 | 45%（19/42） |
| 维奈克拉经治患者CR/CRh率 | 50%（11/22） |
数据来源：SAVE试验EHA 2026；发表于《Journal of Clinical Oncology》[11]（2026年6月11日）
该方案在既往维奈克拉耐药的极难治患者中仍显示出显著疗效。在维奈克拉经治患者中，CR/CRh率达50%，中位总生存期约12个月，而历史基准不足3个月[11]。
七、耐药机制与应对策略：下一代竞争的核心战场
随着Menin抑制剂临床应用不断推进，治疗后出现的获得性耐药已成为限制长期治疗的关键瓶颈[12]。
（一）MEN1基因突变是最核心的耐药机制
基于CRISPR碱基编辑高通量筛选，已系统绘制了可介导多种Menin抑制剂交叉耐药的MEN1突变图谱[12][13]。临床检出的耐药突变集中于 Menin 蛋白 KMT2A 结合口袋，包括M327I/V/T、G331R/D、T349M等位点。临床数据显示，经revumenib单药治疗进展的患者中，采用高灵敏度 ddPCR 检测，MEN1耐药突变检出率接近40%[12]。
关键特征：不同化学结构的 Menin抑制剂对特定MEN1突变体存在差异化活性。例如，ziftomenib对revumenib耐药相关T349M、G331R突变仍具备抑制活性；bleximenib可维持对MEN1^M327I^[xg1] 突变蛋白的结合亲和力 [13][14]，为耐药后药物序贯方案奠定了理论基础。
（二）序贯治疗已获得初步临床验证
2026年《Leukemia》报道概念验证案例：患者检出MEN1^M327I^[xg2] 突变后，由revumenib换用bleximenib，耐药突变丰度由29.8%降至0%[14]。
另有研究显示，多线治疗患者对一种 Menin 抑制剂耐药后，仍有可能从另一款同靶点药物获益，肿瘤细胞依旧依赖 Menin-KMT2A 致癌通路[15]。
（三）耐药突变的动态监测
cfDNA-NGS 检测平台（如 MSK-ACCESS）可无创、持续监测MEN1耐药突变。推动前瞻性连续分子监测，有助于早期预判耐药、完善突变谱特征[14-15]。
（四）联合方案预防/逆转耐药
除药物序贯策略，当前研究还聚焦于Menin抑制剂与BET抑制剂、BRG1/BRM抑制剂等联合方案以克服或预防耐药。此外，Menin抑制剂可提升白血病免疫原性、增强T细胞杀伤功能，为免疫联合方案提供新思路。
八、在研管线：下一代竞争加速
目前至少有5款以上Menin抑制剂处于临床开发阶段：
表6. 在研Menin抑制剂管线一览
| 药物 | 研发机构 | 阶段 | 特点 |
| Bleximenib（JNJ-75276617） | 强生 | I/II/III期 | 分化综合征发生率较低（单药7%，联合4%）；无QTc延长信号[7] |
| Enzomenib（DSP-5336） | 住友制药 | I/II期 | FDA快速通道认定，无QTc延长信号[16] |
| Icovamenib（BMF-219） | Biomea Fusion | II期 | 探索糖尿病等非肿瘤适应症[17] |
| HMPL-506 | 和黄医药 | I期 | 中国I期已启动，针对KMT2A重排和/或NPM1突变的R/R血液恶性肿瘤[18] |
| BN-104 | 百恩诺/国内企业 | I/II期 | NMPA突破性治疗品种，未出现≥3级QTc或分化综合征 |
数据来源：各企业公开信息及ClinicalTrials.gov[7][16][17][18]
中国管线方面，和黄医药的HMPL-506中国I期临床试验已于2024年5月31日完成首例给药，针对KMT2A重排和/或NPM1突变的复发/难治性血液恶性肿瘤（NCT06387082）[18]。
九、总结：Menin抑制剂时代的三个关键词
1. 前线化
EHA 2026数据证明，Menin抑制剂联合化疗在一线治疗中可实现90%以上的CRc率，显著超越历史基准[8][9]。全球多个III期试验（KOMET-017等）正在加速推进。
2. 全程化
从后线挽救→一线联合→移植后维持，Menin抑制剂正在覆盖白血病治疗的全链条。移植后2年OS率达90%的数据，使其成为移植后维持治疗的有力候选[10]。
3. 差异化
随着更多下一代分子进入临床，竞争焦点正从”能否抑制Menin”转向”能否克服MEN1耐药突变”[12][13][14]、”能否拓展新适应症”（NUP98重排、实体瘤等）、”能否优化安全性”（QTc、分化综合征管理）。
参考文献
[1] FDA. FDA approves revumenib for relapsed or refractory acute leukemia with a KMT2A translocation. FDA.gov. November 15, 2024. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-revumenib-relapsed-or-refractory-acute-leukemia-kmt2a-translocation
[2] Syndax Showcases Revuforj® (revumenib) Clinical Activity in Multiple Acute Leukemia Subtypes and Settings at EHA 2026. Syndax Pharmaceuticals. June 2026. Nasdaq press release.
[3] Perner F, et al. MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition. Nature. 2023;615:913-919.
[4] FDA. FDA approves ziftomenib for relapsed or refractory acute myeloid leukemia with a NPM1 mutation. FDA.gov. November 13, 2025. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-ziftomenib-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia-npm1-mutation
[5] FDA. FDA approves revumenib for relapsed or refractory acute myeloid leukemia with a susceptible NPM1 mutation. FDA.gov. October 24, 2025. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-revumenib-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia-susceptible-npm1-mutation
[6] Syndax Reports First Quarter 2026 Financial Results and Provides Business Update. Syndax Pharmaceuticals. April 30, 2026.
[7] Jabbour E, et al. AML-412: Bleximenib Dose Optimization and Determination of the Recommended Phase 2 Dose (RP2D) From a Phase 1 Study in Patients With Relapsed/Refractory Acute Leukemia (AL) With KMT2A and NPM1 Alterations. J Clin Oncol. 2025 (ASH 2024 data); Johnson & Johnson press release, June 12, 2025.
[8] Kura Oncology and Kyowa Kirin to Present Updated Frontline Ziftomenib / 7+3 Combination Data at EHA 2026 Congress. Kura Oncology. May 13, 2026 / June 11, 2026.
[9] Aldoss I, et al. Revumenib + intensive chemotherapy for newly diagnosed acute myeloid leukemia harboring genetic alterations in KMT2A, NPM1, or NUP98: updated phase 1 results from SNDX-5613-0708. EHA 2026. Abstract PF489.
[10] Goulart H, et al. Revumenib as maintenance for AML following allogeneic stem cell transplantation. ASCO 2026. Abstract 6505.
[11] Issa GC, et al. All-Oral Combination of Revumenib, Decitabine, and Venetoclax for Relapsed or Refractory AML (SAVE). Journal of Clinical Oncology. Published June 11, 2026. (EHA 2026 simultaneous presentation)
[12] Perner F, et al. MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition. Nature. 2023;615:913-919; CRISPR base editor screening: Nature Communications. 2026.
[13] Bourgeois W, et al. Discerning the Landscape of Menin Inhibitor Resistance. Blood. 2024;144:724.
[14] Chin KK, et al. Overcoming MEN1-mediated resistance with menin inhibitor switching in KMT2A-rearranged acute myeloid leukemia. Leukemia. 2026;40:1331-1334.
[15] Markosian C, et al. The case for prospective MEN1 surveillance in the era of sequential menin inhibitor therapy. Leukemia. 2026.
[16] FDA Grants Fast Track Designation to DSP-5336 in KMT2A/NPM1+ AML. OncLive. July 15, 2024. Sumitomo Pharma press release.
[17] Biomea Fusion. COVALENT-211, COVALENT-212 clinical trials. ClinicalTrials.gov. 2026.[18] HUTCHMED Initiates Phase I Trial of Menin Inhibitor HMPL-506 in Patients with Hematological Malignancies in China. HUTCHMED. June 7, 2024. NCT06387082.
[18] HUTCHMED Initiates Phase I Trial of Menin Inhibitor HMPL-506 in Patients with Hematological Malignancies in China. HUTCHMED. June 7, 2024. NCT06387082.
撰稿：郑叶敏
审核：宫雪
