🔑本文以通俗科普的形式，拆解BOIN设计的原理及BOIN设计落地工具。
BOIN设计的流程如下图所示。
一、BOIN设计的原理
1、确定BOIN设计的各项参数
① 目标毒性概率
为 I 期剂量探索预设的理想 DLT（剂量限制性毒性）发生率，代表 MTD 对应的预期毒性水平，数值通常由临床研究者、医学专家结合药物特性共同确定。
② 低毒上限 、高毒下限
二者共同划分 BOIN 的三类毒性决策区间：
若剂量后验毒性概率 < ：判定为毒性偏低，剂量疗效不足，试验参与者暴露于亚治疗剂量；
若剂量后验毒性概率 > ：判定为毒性超标，安全性不可接受，需降低剂量；
该组参数同样由医学团队确定，行业通用默认公式：,
，此时 BOIN 设计具有良好的统计性能。
③ 试验最大总样本量 N
样本总量需结合待探索剂量组数 k 规划，基础推荐标准：N ≥ 6k；
最终确定数值还需叠加项目实际约束条件，包括研发预算、试验参与者招募难度、试验周期等综合权衡。
④ 单剂量组最大可评估 DLT 人数阈值 m（提前终止递增阈值）
若某一剂量组累计入组试验参与者达到 m 例，且连续决策均为维持当前剂量，说明剂量探索已收敛至该水平，可提前终止试验并锁定 MTD；BOIN 标准建议设置 m ≥ 12。
⑤ 入组队列大小（Cohort Size）
单次剂量决策后，无需重新评估毒性、直接入组至同一剂量的试验参与者例数。
⑥ 剂量排除规则的概率阈值PE
高剂量淘汰判定标准：若当前剂量真实毒性后验概率超过目标毒性 的概率＞PE，则永久剔除该剂量及所有更高梯度剂量，后续不再向该区间入组试验参与者；软件默认推荐值 PE=0.95。
2、“最优区间”的求解
λ1j, λ2j的设置应该以最小化试验参与者被分配到不恰当剂量上的概率为目标，也就是说使用这一组阈值能够让我们做出错误决策的概率最小，这就是所谓的“最优”。对于错误决策，定义如下：
- 应提升剂量时，实际却维持或降低了剂量
- 应维持剂量时，实际却升高或降低了剂量
- 应降低剂量时，实际却维持或升高了剂量
用数学语言来描述，错误决策的定义过程如下：
当前剂量水平即MTD，下一组试验参与者应该继续保持在该剂量水平下接受治疗（
/
）
当前剂量水平低于MTD（亚治疗），下一组试验参与者应该在更高剂量水平下接受治疗（
）
当前剂量水平高于MTD（过毒），下一组试验参与者应该在更低剂量水平下接受治疗（
）
在贝叶斯理论框架下，对于每一个未知参数都有一个先验分布。在贝叶斯理论框架下，对于每一个剂量水平j， ，
，
为真的先验概率可指定为：
。
则错误决策的概率可表示为：
分别对和
求最小值，通常给三个假设正确的概率指定无信息先验，即
，在这种情况下
可简化为
此时可以发现最优区间边界参数 与当前剂量水平j独立，这意味着整项临床试验内全部剂量梯度共用同一套剂量升降决策阈值，大幅降低临床执行与统计操作的复杂度，因此实践中一般推荐使用此无信息先验的形式。
3、剂量排除
通常模型辅助型剂量探索设计仅依据当前剂量组的局部毒性数据做升降决策，容易出现剂量在安全区间与高毒区间之间反复震荡、来回切换的问题。为解决该缺陷，BOIN 设计增设了剂量剔除规则，判定逻辑如下：若满足且该剂量组可评估试验参与者数
，则永久剔除当前剂量j以及所有更高梯度的剂量；若被剔除的剂量为最低起始剂量j=1，则直接提前终止整项临床试验。
4、确定MTD
- 毒性概率保序校正
仅保留未剔除、有试验参与者入组的有效剂量，获取各组原始 DLT 发生率预测值；通过保序变换处理，生成单调递增的标准化毒性序列
，规避随机波动造成的毒性倒置问题。
- 基础 MTD 筛选逻辑
对比校正后各组毒性值与预设目标毒性 ，选取二者绝对差值最小的剂量作为 MTD 候选，对应判定公式：
。
- 多候选剂量的优先级判定
若多个剂量与目标毒性差值完全一致，遵循分层规则筛选唯一MTD：当候选剂量毒性均低于目标，选取其中最高剂量；当候选剂量毒性均高于目标
：选取其中最低剂量。
- 保守型筛选方案（仅选用安全剂量）
若项目对毒性管控要求严苛，可仅在毒性不超过 的剂量区间内筛选 MTD，选择区间内最贴近目标毒性的剂量，公式：
。
- 无效剂量剔除说明
试验中被提前剔除的高毒剂量、全程无试验参与者接受治疗的空白剂量，不参与保序变换与 MTD 筛选全过程。
二、BOIN设计落地工具
1、R语言BOIN程序包
通过使用者编写规范 R 代码调用函数，支持批量模拟、自定义参数、批量输出模拟统计结果，示例如下：
获取试验操作特征 OC（operating characteristics），预先评估设计的统计性能：
2、网页端工具BOIN Suite
零代码可视化操作平台，仅需录入试验关键设计参数，点击对应功能按钮，即可一键生成 BOIN 试验所需的剂量升降决策边界表，访问地址：http://trialdesign.cn/one-page-shell.html#BOIN
参考文献
- Liu Suyu, Ying Yuan. Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials. Journal of the Royal Statistical Society: Series C (Applied Statistics), 2015, 64(3): 507-523.
- Zhou Heng, Thomas A Murray, Haitao Pan, Ying Yuan. Comparative review of novel model‐assisted designs for phase I clinical trials. Statistics in Medicine, 2018, 37(14): 2208-2222.
撰稿人：聂茹佳
审核：宫雪
