一、精准降解：PROTAC技术进入临床验证阶段
传统AR抑制剂的工作方式是“堵”——占据AR的配体结合口袋，阻止雄激素激活受体。但LBD突变或AR-V7剪接变体的出现，使这条路径频繁失效。PROTAC技术的思路完全不同：不堵，而是直接降解AR蛋白。
齐鲁制药的QLH12016在2025年ESMO大会上公布了I期研究数据。截至2025年7月1日，44例患者接受QLH12016治疗（100-1200mg每日一次），72.7%的患者为LBD野生型，27.3%存在LBD突变（含L702H突变）。未观察到剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量 [2,3]。
疗效方面，14例患者实现PSA30应答，9例实现PSA50应答，各剂量组均有PSA应答。在17例有基线靶病灶的患者中，4例（23.5%）达到部分缓解，客观缓解率23.5%，疾病控制率70.6%。全人群中位rPFS为7.4个月，600mg剂量组中位rPFS为9.2个月。亚组分析显示，LBD突变患者（n=12）中位rPFS为5.3个月，LBD野生型患者（n=32）中位rPFS为9.2个月。
HP518是中国首款进入临床阶段的口服AR PROTAC。其I期研究入组mCRPC患者，3例患者实现PSA50应答，2例患者确认部分缓解，疗效分别持续36周和60周，其中1例患者肝脏病灶缩小80%[4]。在肝转移被视为“预后最差、现有治疗最不敏感”的背景下，HP518能让肝转移病灶出现显著的缩小，且维持超过一年，提示其在肝转移这一难治亚群中具有潜在活性。。
Monte Rosa的MRT-2359是一种口服GSPT1分子胶降解剂。2026年ASCO GU上更新的数据显示，在5例携带AR突变的mCRPC患者中，5例（100%）实现PSA应答，包括2例PSA90和3例PSA50，疾病控制率100%。所有15例可评估患者中，RECIST疾病控制率为67%，10例患者靶病灶缩小[5]。基于此，针对AR突变患者的II期研究（MODeFIRe-1，NCT07745361）已于2026年8月24日完成首例患者给药，计划入组25例，主要终点为PSA应答率。
二、精准投递：ADC药物重塑耐药肿瘤的治疗格局
映恩生物与BioNTech联合开发的B7-H3 ADC在2025年ASCO年会上公布了I/II期临床数据。在接受过多线治疗的mCRPC患者中，确认客观缓解率30.8%，疾病控制率90.4%，6个月rPFS率67.7%。2026年ASCO GU上更新的数据显示，在中位既往4线治疗的146例mCRPC患者中，中位rPFS达11.3个月，中位OS达22.5个月。该药物已获FDA快速通道认定，全球关键性III期临床试验正在开展[6]。
同时，ADC靶点正在从B7-H3向KLK2拓展。强生的KLK2 ADC（JNJ-98768111）I期试验已于2026年8月启动，计划入组100例晚期前列腺癌患者。
三、T细胞衔接器：打破前列腺癌“冷肿瘤”免疫屏障
前列腺癌长期以来被认为是免疫“冷肿瘤”，免疫检查点抑制剂在此领域普遍未能展现临床效用。T细胞衔接器双特异性抗体提供了不同的免疫治疗思路。
KLK2是一种前列腺特异性分泌型丝氨酸蛋白酶，2025年发表于Clinical Cancer Research的研究确立了KLK2作为前列腺癌高度谱系特异性细胞表面靶点的地位[7]。KLK2表达严格依赖AR，在AR阳性肿瘤中与PSMA和STEAP1共表达，但在神经内分泌和双阴性表型中基本缺失。这意味着KLK2靶向治疗天然覆盖AR阳性肿瘤，但对AR阴性/神经内分泌转化的患者无效。
强生的Pasritamig是首个靶向KLK2的T细胞衔接器双特异性抗体。I期研究入组174例mCRPC患者，中位既往系统治疗线数为4线。在RP2D疗效人群中（n=33），中位rPFS为7.85个月，42.4%（14/33）的患者实现PSA50应答。安全性方面，细胞因子释放综合征发生率仅8.9%，且全部为1级，可在门诊安全给药[8]。目前，Pasritamig有两项III期试验在进行中。
四、放射配体疗法：从末线走向更早期
诺华的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在III期PSMAddition试验中，将治疗场景拓展至mHSPC。Pluvicto联合标准治疗在PSMA阳性mHSPC患者中，将影像学进展或死亡风险降低了28%（HR 0.72），完全缓解率从42.3%提升至57.1%。OS中期分析显示HR为0.84（95% CI 0.63-1.13），趋势有利于Pluvicto联合治疗组，但尚未达到统计学显著性，数据仍在成熟中。
需要说明的是，mHSPC适应症尚未获批。2025年3月28日，FDA扩展批准的适应症为PSMA阳性mCRPC（既往接受过ARPI治疗、适合延迟紫杉烷类化疗的患者），依据的是III期PSMAfore试验 [9,10]。PSMAfore数据显示，Pluvicto相比更换ARPI将影像学进展或死亡风险降低了59%（HR 0.41），中位rPFS为11.6个月 vs 5.6个月。
五、基因疗法与免疫激活：从“冷”到“热”的转化
Candel Therapeutics的CAN-2409是一种腺病毒介导的基因疗法。III期PrTK03试验入组745例新诊断的中高危局限性前列腺癌患者，在标准放疗基础上联合CAN-2409。中位随访50.3个月时，CAN-2409组将复发或死亡风险降低了30%（HR 0.70）。治疗后2年活检显示，治疗组80.4%的患者达到病理完全缓解，显著高于对照组的63.6%。CAN-2409已被FDA授予再生医学先进疗法认定[11]。
六、全新机制探索：AR二聚化界面口袋（DIP）靶向策略
几乎所有已上市的AR拮抗剂都靶向同一个位点——配体结合口袋。一旦LBD发生突变，LBP构象改变，药物结合能力下降，耐药随之产生。2023年，浙江大学团队在ACS Central Science上首次通过分子动力学模拟和基于结构的虚拟筛选，发现并验证了AR二聚化界面上的一个全新口袋（DIP），并获得了首个靶向该位点的先导化合物M17-B15[12]。
DIP-1018由浙江大学金华研究院团队研发，其IND申请已于2026年7月获CDE承办。
在学术研究层面，C13是一种非竞争性DIP结合剂，IC50为0.010 μM，在LNCaP异种移植瘤模型中口服给药实现了123.4%的肿瘤生长抑制率[13]。Y5在同期刊发表，在DIP靶向的基础上实现了双重作用机制——既阻断AR二聚化，又通过泛素-蛋白酶体途径诱导AR蛋白降解[14]。
需要指出的是，DIP靶向药物目前全部处于临床前阶段，尚无任何临床开发先例。DIP是否是一个真正“可成药”的口袋，仍需临床试验来回答。
七、细胞治疗：PSMA CAR-T的早期探索
在细胞治疗方向，PSMA CAR-T的早期探索同样提供了值得关注的信号。P-PSMA-101的I期研究，采用非病毒piggyBac构建、干细胞记忆T细胞（TSCM）富集和iCasp9安全开关三项工程改造。在33例重度预处理的mCRPC患者中，21%（7/33）实现PSA50应答，2例缓解持续超过12个月，其中1例骨转移灶活检未见肿瘤细胞，仅见T细胞浸润，原肿瘤部位检测到CAR转基因[15]。
但安全性窗口很窄：CRS发生率61%，24%的患者需要启动安全开关，15%出现HLH样毒性，1例治疗相关死亡。该试验于2024年9月终止[16]。这一结果提示，CAR-T在前列腺癌中的核心瓶颈不在于靶点选择，而在于如何在维持持久缓解的同时控制毒性。
八、理性判断：多条技术路线，一个共同瓶颈
上述进展覆盖了PROTAC降解、ADC精准投递、T细胞衔接器免疫激活、放射配体疗法、基因疗法、DIP靶向和CAR-T等多条技术路线，但所有方向都面临同一个根本性问题：从临床前到上市的成功率极低。
以PROTAC为例，QLH12016的PSA50应答率约为20.5%，HP518的I期仅3例PSA50应答，均属于早期信号。ADC领域虽然B7-H3靶点数据积极，但ADC药物的治疗窗口、长期安全性、耐药机制均需进一步研究。Pasritamig的PSA50应答率42.4%在末线人群中表现突出，但样本量有限，需更大规模研究确认。P-PSMA-101的试验终止则提醒我们，实体瘤细胞治疗的安全性和可重复性仍是巨大挑战。DIP靶向药物距离临床验证还有更长的路。
无论哪条路线，关键能率先在临床研究中证明总生存获益。从数据成熟度看，当前呈现四个层次：
第一层，已上市药物，但OS尚待确证。 Pluvicto在化疗前mCRPC的III期PSMAfore中，rPFS数据最为确证（11.6个月 vs 5.6个月，HR 0.41），但最终OS分析为探索性分析，HR 0.91（95% CI 0.72-1.14），未达统计学显著。mHSPC阶段的PSMAddition同样rPFS阳性、OS未成熟。
第二层，确证性III期进行中，以OS为终点。 KLK2靶向的Pasritamig已有两项III期：KLK2-comPAS（单药 vs BSC）主要终点为OS；KLK2-PASenger（联合多西他赛）双主要终点为OS和rPFS。ADC方向，DB-1311/BNT324的全球III期已完成首例入组。
第三层，早期临床验证。 PROTAC已有多个分子进入I期（GLR2037、AZD9750、HP518等），但样本量有限、随访尚短，距离确证性终点仍需不少时间。
第四层，临床前或首次人体试验门槛。 DIP靶向药物全部处于临床前；CAR-T方向，P-PSMA-101试验已于2024年终止。这两条路线面临的是从临床前/首次人体到确证性临床的跨越。这一跨越正是小牛医药显身手之处，我们在首次人体试验方案设计、剂量递增与DLT评估、生物标志物驱动的患者筛选等关键环节具备完整能力，助力申办方在这一高风险阶段降低试错成本、加速临床推进。
这些进展共同传递的信息是：前列腺癌耐药不再是“无药可用”的终点，而正在成为一个有多种机制可被干预的治疗节点。
参考文献
[1] Antonarakis ES, et al. Prevalence and Spectrum of AR Ligand-Binding Domain Mutations Detected in Circulating-Tumor DNA Across Disease States in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JCO Precision Oncology. 2024;8:e2300330. doi:10.1200/PO.23.00330.
[2] Zhang S, et al. Phase 1 Study of QLH12016, an Androgen Receptor PROTAC Degrader in Heavily Pretreated Patients with mCRPC: Safety, Tolerability, and Antitumor Activity. ESMO 2025, Abstract 2450P. As of data cutoff July 1, 2025.
[3] 齐鲁制药. QLH12016在2025 ESMO大会发布Ⅰ期数据，PROTAC技术破局mCRPC耐药困局. 摩熵医药. 2025年10月.
[4] Azad AA, Gurney H, Voskoboynik M, et al. Phase 1 study of HP518, a PROTAC AR degrader in patients with mCRPC: results on safety, pharmacokinetics, and anti-tumor activity. Investigational New Drugs. 2025;43(2):435-445. doi:10.1007/s10637-025-01533-8.
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[6] BioNTech/映恩生物. DB-1311/BNT324 Phase 1/2 Data in mCRPC. 2025 ASCO Annual Meeting. NCT05914116.
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[8] Stein MN, Vinceneux A, Robbrecht D, et al. Pasritamig, a First-in-Class, Bispecific T-Cell Engager Targeting Human Kallikrein 2, in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Phase I Study. Journal of Clinical Oncology. 2025;43(22):2515-2526. doi:10.1200/JCO-25-00678.
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[10] Urology Times. FDA approves expanded label for 177Lu-PSMA-617 in mCRPC. March 28, 2025.
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[15] Slovin SF, Gao X, Wei XX, et al. Phase 1 Trial of P-PSMA-101 CAR-T Cells in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC). Clinical Cancer Research. Published online March 4, 2026. doi:10.1158/1078-0432.CCR-25-3052. [16] ClinicalTrials.gov. NCT04249947: P-PSMA-101 CAR-T Cells in the Treatment of Subjects With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) and Advanced Salivary Gland Cancers (SGC). Status: Terminated. Primary Completion Date: September 30, 2024.
撰文：郑叶敏
