引言：为什么是 STEAP1？
在前列腺癌靶向治疗领域，PSMA 仍是最成熟的靶点。但 PSMA 并非完美——它在正常组织（如肾脏、唾液腺）中有一定表达，且部分 mCRPC 患者在 PSMA 靶向治疗后出现表达下调或丢失，导致治疗失效。一项对 114 例 mCRPC 组织的对比分析显示，PSMA 阳性率仅 60.5%，而 STEAP1 达 87.7%；28.1% 的组织呈 STEAP1 阳性 / PSMA 阴性[1]。
STEAP1（六跨膜上皮前列腺抗原 1）正是在这种「补充甚至替代 PSMA」的期待中走上前台。其核心优势在于：在超过 85% 的前列腺肿瘤中高表达，在正常组织中几乎不表达，且在去势抵抗阶段仍维持高表达[1]。2025 年前列腺癌基金会（PCF）科学峰会上报告的机制研究进一步揭示：CRISPR 干扰筛选发现，抑制 MYC 或 SWI/SNF 染色质重塑复合物基因可上调 STEAP1 表达，而耗竭转录因子 ZIC4 则显著降低 STEAP1 水平——抑制 ZIC4 几乎可完全消除 STEAP1 的表面表达；ATAC-seq 分析在 STEAP1 启动子区域发现清晰的 ZIC4 结合足迹，证实其为直接转录调控因子[2]。研究者同时鉴定出可上调 STEAP1 表达的小分子化合物，为「联合用药上调靶点表达、增强靶向治疗疗效」提供了理论依据[2]。
但 STEAP1 并非没有边界。2026 年 5 月发表于 Molecular Cancer Research 的整合分析（三个队列共 1095 例 mCRPC 样本）显示：STEAP1 与 KLK2 的表达均强烈富集于 AR 阳性肿瘤，在神经内分泌与双阴性表型中基本缺失；与 KLK2 的严格 AR 依赖不同，STEAP1 仅部分依赖 AR，还受位点特异性 DNA 甲基化调控[3]。这意味着 STEAP1 靶向治疗天然覆盖 AR 阳性腺癌谱系，但神经内分泌转化后表达显著下降——与 KLK2 面临相似的谱系可塑性挑战[3]。围绕这一靶点，全球创新药研发在 T 细胞衔接器、ADC、CAR-T 和疫苗四条技术路线上同时推进，2025 至 2026 年间多项关键临床数据陆续公布。其中最引人注目的趋势是：T 细胞衔接器已率先进入以总生存期（OS）为终点的 III 期确证阶段，而 ADC 正在从单靶点向 PSMA×STEAP1 双靶点快速迭代
一、T 细胞衔接器：STEAP1 赛道的领跑者
T 细胞衔接器（TCE）是目前 STEAP1 靶点临床推进最快的方向，安进（Amgen）的 Xaluritamig（AMG 509）是这一赛道的领跑者。Xaluritamig 是一种 STEAP1×CD3「XmAb 2+1」T 细胞衔接器，具有两个 STEAP1 结合域和一个 CD3 结合域。其 I 期研究（NCT04221542）入组 97 例重度预处理的 mCRPC 患者：总体 PSA50 应答率为 49%，客观缓解率（ORR）为 24%；在目标剂量组（≥0.75 mg），PSA50 应答率升至 59%，ORR 达 41%[4]。
Xaluritamig I 期（NCT04221542）关键数据
入组人群｜97 例 mCRPC，中位既往 4 线治疗，86% 既往接受过紫杉烷
总体（所有剂量）｜PSA50 49% ／ ORR 24%
目标剂量组（≥0.75 mg）｜PSA50 59% ／ ORR 41%
最常见治疗相关不良事件｜CRS 72%（多为 1–2 级，集中于第 1 周期）、疲乏 45%、肌痛 34%
最大耐受剂量｜1.5 mg 静脉每周给药（三步剂量递增）
基于这一数据，Xaluritamig 的两项 III 期试验已全面展开。XALute（NCT06691984）在化疗后 mCRPC 中对比 Xaluritamig 与卡巴他赛或第二种 ARDT（雄激素受体导向治疗），计划入组 675 例（2:1 随机），实际入组 707 例，招募结束；主要终点为总生存期（OS），随访时间窗约 53 个月[5]。XALience（NCT07213674）在化疗前 mCRPC 中评估 Xaluritamig 联合阿比特龙对比研究者选择方案（多西他赛 / 卡巴他赛 / 阿比特龙），计划入组约 750 例，主要终点同样为 OS，2025 年 11 月启动，预计 2030 年初完成主要随访[6]。
两项 III 期试验设计概览
XALute（NCT06691984）｜化疗后 mCRPC；Xaluritamig vs 卡巴他赛或第二种 ARDT；计划 675 例、实际入组 707 例；主要终点 OS（约 53 个月）
XALience（NCT07213674）｜化疗前 mCRPC；Xaluritamig + 阿比特龙 vs 研究者选择（多西他赛 / 卡巴他赛 / 阿比特龙）；计划约 750 例；主要终点 OS，2025 年 11 月启动
两项试验均以 OS 为主要终点，标志 STEAP1 靶向治疗进入确证性检验阶段[5,6]。
值得注意的是，XALute明确排除了既往接受过 STEAP1 靶向治疗的患者，同时要求入组者在至少一种 ARDT（恩扎卢胺、阿比特龙、阿帕鲁胺或达罗他胺）治疗后进展[5]。这一设计反映了 STEAP1 靶向治疗在 ARDT 耐药人群中的定位——其杀伤机制不经过 AR 通路，与 ARDT 耐药机制形成互补，为 ARDT 耐药后人群提供了机制上独立的治疗选项。
中国药企在这一赛道同样有布局。复宏汉霖的 HLX3902 是一种 STEAP1×CD3×CD28 三特异性抗体——在传统 TCE 基础上引入 CD28 共刺激信号，以「双信号激活」应对前列腺癌的免疫冷肿瘤特征。2026 年 5 月，HLX3902 获澳大利亚临床试验许可（伦理委员会批准 + TGA 备案，为其全球首个临床试验许可）；同年 6 月又获中国临床试验许可，I 期首次人体试验即将启动[7]。
安全性方面，Xaluritamig 的 CRS 发生率可控。研究团队在学术评论回应中指出，T 细胞衔接器的 CRS 与整体疾病负荷相关，随着 Xaluritamig 向疾病负荷更轻的早期阶段推进，CRS 的发生率和严重程度有望进一步改善[8]。肌肉骨骼炎症（肌痛、关节痛，疑似肌筋膜炎）是 STEAP1 T 细胞衔接器的特征性不良事件，目前其机制尚不明确——血清肌酸激酶不高、肌纤维 STEAP1 表达缺失提示并非直接肌肉损伤，可能与结缔组织上的低水平表达有关，需在更大样本中进一步评估[4,8]。
二、ADC：从单靶点向双靶点迭代的核心逻辑
STEAP1 ADC 的开发历程并非一帆风顺，但第一代产品的经验教训，直接推动了第二代双靶点 ADC 的快速迭代。
第一代 ADC 的教训。Vandortuzumab vedotin（DSTP3086S）是首个进入临床的 STEAP1 ADC，其 I 期研究共入组 84 例 mCRPC 患者（77 例接受每 3 周给药）：在 62 例接受 ≥2 mg/kg 剂量的患者中，18% 达到 PSA50；36 例基线可测量疾病患者中仅 2 例（6%）获得影像学部分缓解[9]。疗效有限，但该研究验证了 STEAP1 ADC 的可开发性，也暴露了单靶点 ADC 的核心问题——STEAP1 在肿瘤内和肿瘤间的表达异质性可能限制疗效。
双靶点 ADC 的设计逻辑。2026 年发表于 Molecular Cancer Research 的整合分析为双靶点设计提供了直接的生物学依据：在 AR 阳性肿瘤中，STEAP1、KLK2 与 PSMA 高度共表达，联合靶向其中任意两个抗原可提高整体肿瘤覆盖率[3]。换言之，即使部分肿瘤细胞 STEAP1 表达下调，PSMA 仍可能表达——双靶点 ADC 可通过两种抗原的协同结合，覆盖更广泛的肿瘤细胞群体。
表 1 当前处于临床阶段的三款 STEAP1 靶向 ADC
| 药物（开发方） | 靶点 / 载荷 | 临床阶段 | 关键进展 |
| ADRX-0405（Adcentrx） | STEAP1 单靶点 / 拓扑异构酶 I 抑制剂（DAR 8） | I 期 1a/1b | 2026 年 6 月获 NMPA IND 许可（中美双中心）；2025 年 7 月获 FDA 胃癌孤儿药资格 |
| ABBV-969（AbbVie） | PSMA×STEAP1 双靶点 / 拓扑异构酶 I 抑制剂 | I 期 | ASCO 2026 报告：确认 ORR 45%（29 例可评估），活性剂量 PSA50 67%、PSA90 28%，中位 rPFS 15.3 个月 |
| DXC-008（杭州多禧生物） | PSMA×STEAP1 双靶点 / tubulysin B 类似物 | I 期 | 计划入组 110 例前列腺癌、尤文肉瘤等实体瘤；人体疗效数据尚未披露 |
注：全球尚无 STEAP1 靶向或 PSMA×STEAP1 双靶点 ADC 获批上市；诺诚健华 ICP-B381 已于 2026 年 9 月获 NMPA 临床许可，尚未启动给药[10-13]。
ABBV-969 是目前数据最成熟的 STEAP1 双靶点 ADC。ASCO 2026 公布的 I 期剂量递增数据显示：49 例中位 5 线（1–9 线）既往治疗的 mCRPC 患者中，≥3 mg/kg 剂量组确认 PSA50 应答率 67%、PSA90 应答率 28%；29 例 RECIST 可评估患者的确认 ORR 为 45%（95% CI 26–64），中位 rPFS 达 15.3 个月——在 47% 患者既往接受过 ¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗的末线人群中，这一数据颇具竞争力[10]。安全性方面，≥3 级 TEAE 发生率 63%，主要为 3 级贫血（49%，24/49 例）；最高剂量 12.5 mg/kg 因出现 2 例间质性肺病（含 1 例死亡）已停止探索，剂量优化仍在进行中[10]。ABBV-969 为双可变域 IgG1 药物偶联物，同时靶向 PSMA 和 STEAP1——其设计逻辑正是基于上述共表达数据：通过双靶点协同覆盖肿瘤内表达异质性，减少因单一抗原下调导致的肿瘤逃逸[10]。
ABBV-969 I 期关键数据
入组人群｜49 例 mCRPC，中位 5 线既往治疗（1–9 线），47% 既往接受过 ¹⁷⁷Lu-PSMA
疗效（≥3 mg/kg）｜确认 PSA50 67% ／ PSA90 28%
客观缓解｜29 例 RECIST 可评估者确认 ORR 45%（95% CI 26–64）
rPFS｜中位 15.3 个月；数据截止时 26 例仍在治疗中
安全性｜≥3 级 TEAE 63%；3 级贫血 49%（24/49）；12.5 mg/kg 因间质性肺病信号停止探索
随访｜中位随访 11.1 个月（缓解持续时间数据尚未成熟）
DXC-008 由杭州多禧生物开发，是中国企业中较早进入临床的 PSMA×STEAP1 双靶点 ADC。临床前研究显示，DXC-008 对 STEAP1 和 PSMA 均具有高亲和力，可有效内化进入肿瘤细胞，体内外呈剂量依赖性抗肿瘤活性且优于对应的单靶点 ADC；恒河猴 2 个月重复给药毒性研究中，最高非严重毒性剂量（HNSTD）为 40 mg/kg[11]。其 I 期试验（NCT06926283）计划入组 110 例前列腺癌、尤文肉瘤等实体瘤患者，人体疗效数据尚未披露[11]。
中国进展：诺诚健华的 ICP-B381。2026 年 9 月，诺诚健华宣布其自主研发的靶向 PSMA 和 STEAP1 的双抗 ADC 新药 ICP-B381 获 NMPA 临床试验许可，用于前列腺癌等实体瘤治疗——这是国内首款获批临床的 PSMA/STEAP1 双抗 ADC[12]。临床前 22Rv1 人前列腺癌异种移植模型中，ICP-B381 呈现强效、剂量依赖性的抗肿瘤活性，同等给药剂量下药效优于对应的单靶点 PSMA-ADC 和 STEAP1-ADC[12]。至此，全球尚无 PSMA×STEAP1 双抗 ADC 获批上市，这一赛道的临床竞争才刚刚开始[10-12]。
从单靶点到双靶点，是 STEAP1 ADC 开发的核心逻辑：PSMA 与 STEAP1 在 AR 阳性肿瘤中共表达，联合靶向任意两个抗原可提高整体肿瘤覆盖、减少单一抗原异质性导致的逃逸[3]。但需注意其适用边界——神经内分泌转化后 STEAP1 和 PSMA 表达均下降，双靶点 ADC 无法解决谱系转化后的靶点丢失问题[3]。这也是前述 ZIC4 / MYC / SWI/SNF 调控研究的价值所在：若能通过联合用药在治疗过程中维持或上调 STEAP1 表达，靶点的适用边界有望被外推[2]。
三、CAR-T 与疫苗：早期探索
CAR-T 方向，两项 I 期试验正在推进。其一为 STEAP1 CAR-T 联合恩扎卢胺的 I/II 期试验（Fred Hutchinson 癌症中心主导，2024 年 11 月启动）：利用恩扎卢胺在临床前模型中观察到的上调 STEAP1 表达特性增强 CAR-T 疗效，患者经环磷酰胺 + 氟达拉滨清淋后输注 STEAP1 CAR-T，并自输注日起每日口服恩扎卢胺[14]。其二为「IL-18 装甲」STEAP1 CAR-T 的 I 期试验（NCT07803653，Fred Hutchinson 癌症中心）：在标准 CAR-T 基础上共表达 IL-18，旨在增强 T 细胞活化、促进 Th1 型炎症反应；计划入组 20 例 mCRPC，预计 2026 年 10 月底启动，随访长达 15 年[15]。
疫苗方向，VTP-850（Barinthus Bio，原 Vaccitech）是最具代表性的多抗原设计：以 ChAdOx1 初免 / MVA 加强的 prime-boost 策略，编码 PSA、PAP、STEAP1 和 5T4 四种前列腺相关抗原，通过多抗原覆盖降低免疫逃逸风险。但其 I/II 期试验（NCT05617040，生化复发人群）在完成 I 期部分后已于 2025 年 2 月终止（非安全性原因，实际入组 22 例），II 期扩展未启动[16]。更早之前，CureVac 的 CV9104（同样靶向 STEAP1 等多种抗原）在 197 例 mCRPC 的 IIb 期试验中未能改善 OS，开发就此终止[17]。两条挫折线索叠加，提示 STEAP1 疫苗路线的可行性仍需更长时间验证。
四、理性判断：STEAP1 靶向治疗的四个层次
STEAP1 靶向治疗正在多条技术路线上同时推进，但从数据成熟度看，当前呈现如下四个层次。
STEAP1 靶向治疗的四个层次
第一层：确证性 III 期｜Xaluritamig 两项 III 期（XALute 已入组 707 例、XALience 计划约 750 例）均以 OS 为主要终点，是本靶点最接近临床转化的方向[5,6]
第二层：早期临床验证｜ABBV-969 I 期 ORR 45%、PSA50 67%、中位 rPFS 15.3 个月；DXC-008 已进入 I 期；ICP-B381 获批临床[10-12]
第三层：首次人体门槛｜HLX3902 获澳洲 + 中国临床许可、I 期即将启动；两项 STEAP1 CAR-T I 期试验在推进中[7,14,15]
第四层：需谨慎对待｜疫苗路线已有两次挫折——CV9104 IIb 期未达 OS 主要终点；VTP-850 I/II 期在 I 期部分完成后终止[16,17]
关键挑战仍在靶点本身。STEAP1 在 AR 阳性肿瘤中高表达、在神经内分泌转化后表达下降——它覆盖了 AR 阳性腺癌的主体人群，但无法覆盖 AR 阴性 / 神经内分泌转化的患者；PSMA×STEAP1 双靶点设计解决的是肿瘤内与肿瘤间的抗原异质性，解决不了谱系转化后的靶点丢失[3]。
从数据成熟度看，Xaluritamig 的 III 期 OS 数据将决定 STEAP1 能否成为继 PSMA 之后第二个获得确证性验证的前列腺癌表面靶点；ABBV-969 与 DXC-008 代表的 PSMA×STEAP1 双靶点 ADC，则是对付抗原异质性的组合策略升级——有望缓解抗原异质性带来的耐药问题，但无法外推至谱系转化场景。STEAP1 靶向治疗的最终价值，取决于这两条路线在确证性临床中的表现。
一句话总结
靶点生物学决定天花板，临床策略决定兑现速度——STEAP1 的竞速，本质上是「靶点表达边界 × 技术路线迭代」的双重博弈。
参考文献
[1] Dang K, Ma W, Coleman R, et al. Targeting advanced prostate cancer with STEAP1 chimeric antigen receptor T cell and tumor-localized IL-12 immunotherapy. Nat Commun. 2023;14:3396.
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[7] 复宏汉霖. HLX3902（STEAP1×CD3×CD28 三特异性抗体）获澳大利亚临床试验批准. 2026-05-21；另见港交所公告（2026-07-30）及中国临床试验许可公告（2026-06-17）。
[8] Raychaudhuri R, Schweizer MT, Hawley JE, et al. Xaluritamig: a first step towards a new target, new mechanism for metastatic prostate cancer. AME Clin Trials Rev. 2024;2:44 及研究团队回复。
[9] Danila DC, Szmulewitz RZ, Vaishampayan U, et al. Phase I Study of DSTP3086S, an Antibody-Drug Conjugate Targeting Six-Transmembrane Epithelial Antigen of Prostate 1, in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J ClinOncol. 2019;37(36):3518-3527.
[10] Dorff TB, et al. A phase 1, first-in-human study evaluating the safety, pharmacokinetics, and efficacy of ABBV-969 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J ClinOncol. 2026;44(16 suppl):5014. 参见 AbbVie 官方新闻稿（2026-05-21）及 ApexOnco 会议报道。
[11] Yu J, Guo H, Jia J, et al. The anti-STEAP1/PSMA ADC, DXC008: Assessment of anti-tumor efficacy, pharmacokinetic, and toxicity properties. J ClinOncol. 2025;43(16 suppl):e17161. 参见 NCT06926283, ClinicalTrials.gov.
[12] 诺诚健华. 诺诚健华 PSMA/STEAP1 双抗 ADC ICP-B381 获批临床. 2026-09-09.
[13] Adcentrx Therapeutics. China NMPA Grants IND Clearance to ADRX-0405 STEAP1 ADC. 2026-06-08；另见 U.S. FDA Grants Orphan Drug Designation to ADRX-0405 for Gastric Cancer. 2025-07-08.
[14] Fred Hutchinson Cancer Center. Phase 1/2 Dose-Escalation and Cohort Study of STEAP1 CART With Enzalutamide in Participants With mCRPC. NCT06236139. ClinicalTrials.gov.
[15] Fred Hutchinson Cancer Center. Phase 1 Dose-Escalation and Expansion Study of IL-18 Armored STEAP1 CAR T in Participants With mCRPC. NCT07803653. ClinicalTrials.gov.
[16] Barinthus Biotherapeutics. Prime-boost Immunotherapeutic Trial (VTP-850) in Men With Biochemical Recurrence After Definitive Local Therapy for Prostate Cancer. NCT05617040. ClinicalTrials.gov（试验在 I 期部分完成后终止）.
[17] CureVac prostate cancer vaccine candidate CV9104 fails Phase IIb trial. Genet EngBiotechnol News. 2017-01-12.
撰文：郑叶敏
