本篇文章探讨的三个问题：
① 为何肝肾功能不全PK研究对新药至关重要？
② 哪些情况下需要进行肝肾功能不全PK研究？
③ 如何解决肝肾功能不全PK研究这道难题？
PART 01
引言：特殊人群评估与研究，赢取市场的高难度“必答题”
在新药研发这场高风险、高投入的马拉松竞赛中，如何精准、高效地完成特殊人群临床试验，从而加速产品上市进程，无疑是药物研发决策者最为关切的核心议题之一。
在这其中，肝肾功能不全（Hepatic/Renal Impairment,HI/RI）患者的药代动力学（Pharmacokinetics,PK）评估与研究，既是很多新药绕不开的“合规必答题”，也是一道考验研发综合实力的“难题”。
而要在这道难题上取得高分,不仅要满足指南和法规的基本要求,更需要深刻理解其背后的科学复杂性,并在执行层面攻克巨大挑战。
PART 02
为何肝肾功能不全PK研究对新药至关重要？
2.1 规避安全性风险
从生理学和药代动力学的视角来看，肝肾功能的受损远不止是器官指标的异常，它会引发药物在体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）全过程的“连锁反应”。
肝脏是机体最重要的药物代谢和清除器官，其功能不全（HI）对药物处置的影响是多维且复杂的，往往牵一发而动全身，可能导致药物暴露量剧增，引发非预期的毒性；对于需经肝脏活化的前药，则可能因转化受阻而导致疗效“打折”。而肾脏通过滤过、分泌和重吸收维持体内平衡。
由于肾功能不全（RI）可能导致药物暴露量发生数倍的变化，唯有通过精准的PK研究量化RI的影响，才能为说明书提供科学的剂量调整方案（如降低剂量或延长给药间隔），确保患者用药安全。同时，对RI的影响也不仅局限于肾脏本身，更具有隐蔽的系统性影响。
图1 功能不全患者的药物暴露与剂量调整示意图（AI生成，仅供参考）
深度理解并运用这些核心机理，是制定科学临床研究方案、规避新药临床开发风险的基石。
2.2 监管合规要求
首先，从监管层面看，全球主流药品监管机构（如FDA、EMA、NMPA）均建议在药物研发中应尽早评估肾功能不全对药代动力学的影响，以便通过早期前瞻性剂量调整，将此类患者以适当剂量纳入后期关键临床研究。
这使得肝肾功能不全患者PK的评估与研究成为很多新药上市申请材料中的关键环节。
2.3 赢得市场优势
通过完成此类研究，不仅可以为特殊患者群体提供科学的用药指导，更是赢得市场先机的“高分表现”。一份高质量的肝肾功能不全患者PK研究成果能够转化为清晰、有利的药品说明书，为特殊人群提供精准的剂量指导，从而极大加速医生处方采纳，拓宽产品的市场覆盖人群，最终在与说明书信息模糊或用法受限的竞品角逐中，建立起决定性的竞争优势。
PART 03
独立的肝/肾功能损害患者PK研究启动标准
监管机构对何时需要开展肝肾功能不全患者的药代动力学（PK）研究，设定了明确的定量触发标准。例如，美国FDA指南规定了以下两个核心评估起点：
- 肝功能不全研究：当肝脏代谢对药物消除的贡献超过20%时，通常建议开展肝功能不全研究。
- 肾功能不全研究：当药物主要经肾脏排泄时（当药物或活性代谢物以原形经肾脏排泄的分数（fe）≥0.3时），肾功能不全研究同样是评估的重点。
然而,这些定量标准只是评估过程的起点。在实际决策中，还需要结合药物的剂型、治疗窗、代谢途径等因素进行综合判断。小牛医药团队在之前分享过的两篇文章中分别对肝肾功能不全的情形有过详细介绍，欢迎大家进行点击下文阅读：
图2 进行肝损伤研究及对标签影响的决策树（Ravenstijn P, Chetty M, Manchandani P, et al. Design and conduct considerations for studies in patients with hepatic impairment[J]. Clinical and Translational Science, 2023, 16(1): 50-61.）
图3 肾功能不全（RI）研究在何种标准/条件下可能被推荐或不被推荐进行（Ravenstijn P, Chetty M, Manchandani P. Design and conduct considerations for studies in patients with impaired renal function[J]. Clinical and Translational Science, 2021, 14(5): 1689-1704.）
此外，监管机构也在积极关注那些易被忽视的“隐蔽风险”：例如FDA明确指出，即便是主要经肝脏代谢、非肾脏排泄的药物，在严重肾功能不全的情况下，其代谢特征也可能因体内微环境改变而受到波及。这种对“非典型”风险的科学预判与评估，往往更能体现新药研发策略的深度与严谨性。
PART 04
挑战重重：横亘在肝肾功能不全PK研究道路上的三大技术“难题”
肝肾功能不全 PK 研究的复杂性远超常规临床试验。这不仅是一场对稀缺临床资源精细化部署的挑战，更是一次对方案科学性与执行合规性的极限大考。任何一个环节的疏漏，都可能触发连锁反应，导致项目陷入僵局。
4.1 挑战一：方案设计 — 科学性的基石
- 评估方法的选择：
在肝肾功能不全患者的PK研究中，评估方法的选择直接关系到数据的有效性与监管接受度。肝功能评估应优先采用监管共识的Child-Pugh分级，肿瘤药物可基于合理性论证选用NCI标准。肾功能评估则默认推荐Cockcroft-Gault公式（C-G公式），采用CKD-EPI等eGFR公式需提供充分科学依据。恰当的评估方法选择是确保患者分层准确、PK结果可靠及后续剂量建议合理的基础。
- 研究策略的权衡：
需根据药物风险特性，权衡是采用覆盖所有受损等级的“完整设计（Full Design）”，还是采用仅对比重度受损与正常人群的“简化设计（Reduced Design）”（即 Worst-case scenario）。策略失误将直接影响监管机构的认可和最终产品标签信息的全面性。
- 设计缺陷对项目的影响：
设计缺陷可能导致关键数据无效，迫使试验推倒重来，造成长时间上市延误，甚至使获批的说明书缺乏剂量指导，痛失市场份额。
4.2 挑战二：试验参与者招募 — 可行性的瓶颈
- 极度稀缺的合格患者：
法规要求试验参与者必须处于“病情稳定期”，且需尽可能的严格排除可能干扰代谢的合并用药。在老龄化且共病复杂的肝肾功能不全群体中，筛选合格患者如同“大海捞针”。
- 严苛的对照匹配难度：
研究不仅要招募患者，监管机构还建议招募在年龄、性别、体重等人口学特征上精确匹配的健康对照组。在多中心同步协调中，其执行难度呈指数级上升。
- 招募延误对项目的影响：
招募延误是研究中最昂贵的“隐形成本”。每拖延一个月，都意味着高昂的运营消耗，更代表着专利保护期的缩短和竞品抢占先机的潜在市场损失。
4.3 挑战三：质量与合规 — 安全性的底线
- 脆弱人群的风险管理：
试验参与者生理状态不稳定、储备能力差，这要求研究团队具备强大的风险管理能力,能够在确保患者安全的前提下,精准执行密集的PK采样(包括透析液收集等复杂操作)。
- 法规要求的精准适配：
若研究旨在支持中国注册申报，应以 NMPA 指导原则为核心依据；若规划全球开发，则需在方案设计阶段前瞻性协调 FDA、EMA 与 NMPA 在关键参数（如肾功能评估方法、采样时间点、分析策略）上的差异，避免后期数据无法互认。
- 质量问题对项目的影响：
严重的 GCP 违规或系统性数据完整性问题，可能导致关键临床试验数据在注册核查中不被监管机构接受，进而影响药品的获益-风险评估结论。在极端情况下，此类缺陷可构成拒绝批准的理由，使前期巨额研发投入无法转化为上市产品，造成重大经济损失。
面对这些高风险、高难度的肝肾功能不全PK研究难题，研发成败的关键，在于选择能提供科学方案设计、高效试验参与者招募、精准风险与质量管理的合作伙伴与执行团队，将复杂的病理生理学知识通过专业能力转化为高质量的临床数据。
PART 05
小牛医药：以专业克难点，化挑战为坦途
小牛医药深谙肝肾功能不全PK研究的每一个难点与痛点，一如既往坚持给每一位客户提供一套贴心、完整、高效的“陪伴式综合解决方案”。
- 专业团队与专家资源：
小牛医药核心运营团队成员100%获得GCP认证，人均拥有15年以上的临床研究经验。同时，我们拥有国内外创新药研发领域的一流专家顾问团队，能够从源头上确保研究方案的科学性、合规性与前瞻性，精准应对“方案设计难”的痛点。
- 精准招募与广泛覆盖：
小牛医药与全国多家在肝损、肾损治疗领域处于领先地位的临床机构深度共建临床平台，形成了强大的研究中心网络。通过多中心高效协同机制和资源丰富的受试者库，实现肝肾功能不全试验参与的高效招募。
- 合规高质与风险管理：
小牛医药拥有健全的SOP体系和成熟的模板化流程，确保研究的每一个环节都严格遵循国际与国内规范。通过全周期的风险管理，主动识别并规避潜在风险，全力保障数据的完整、可靠与患者的安全。
- 高效执行与成本优化：
扁平化的管理架构与决策机制带来了小牛医药团队高效的沟通速度，确保项目信息同频，实现快速交付。这不仅能为申办方抢回宝贵的研发时间，更能有效控制经济成本，帮助客户在激烈的市场竞争中“跑赢对手”。
PART 06
小牛经验：助力国产1类新药冲刺“国内首个，全球唯二”
小牛医药深耕肝肾功能不全患者PK研究领域多年,已成功交付多个高难度项目。以下是一个真实的成功案例，具体展示了小牛医药的综合性陪伴服务如何将专业能力转化为实实在在的研发加速成果。
- 项目背景：某靶向肌松拮抗剂的肾功能不全PK研究，是其冲刺“国内首个，全球唯二”上市目标的关键一步。
- 核心挑战：项目的招募窗口期极短，且恰逢法定长假，时间压力巨大，任何延误都可能影响整体上市计划。
面对这一艰巨任务，小牛医药团队迅速响应，凭借强大的资源网络和高效的运营体系，取得了如下关键成果：
- 化解招募危机，抢占时间窗口：面对长假与窗口期短的双重压力，小牛医药团队凭借卓越的资源调动能力，仅用时1个多月就高质量完成了全部轻/中度肾损患者及匹配健康对照组的入组，为项目赢得了先机。
- 保障关键节点，加速上市进程：高效的项目运营确保了研发周期不被延误，最终有力支持客户顺利递交新药上市申请（NDA），向“国内首个，全球唯二”的目标迈出决定性一步。
让新药研发少走弯路，从选择专业的合作伙伴开始。
小牛医药专注新药与高难度仿制药临床研究，正如小牛经验案例所示：真正的专业高效，源于对药物特性的深度理解和对质量风险的精准把控。
如果您正在为特殊人群临床研究的挑战而困扰，欢迎随时联系我们，让小牛医药的专业团队为您的项目保驾护航。
参考资料：
- 国家药品监督管理局药品审评中心. 关于发布《创新药临床药理学研究技术指导原则》的通告（2021年第55号）[EB/OL]. (2021-12-20) [2025-11-24].
- 国家药品监督管理局药品审评中心. 肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则（试行）[EB/OL]. (2022-01-06) [2025-11-24].
- U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function—Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling [EB/OL]. Silver Spring, MD: FDA, 2003[2025-11-24].
- U.S. Food and Drug Administration. Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function—Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing: Guidance for Industry [EB/OL]. Silver Spring, MD: FDA, 2022[2025-11-24].
- European Medicines Agency. Guideline on the Evaluation of the Pharmacokinetics of Medicinal Products in Patients with Impaired Hepatic Function [EB/OL]. Amsterdam: EMA, 2014[2025-11-24].
- Ravenstijn P, Chetty M, Manchandani P, et al. Design and conduct considerations for studies in patients with hepatic impairment[J]. Clinical and Translational Science, 2023, 16(1): 50-61.
- Ravenstijn P, Chetty M, Manchandani P. Design and conduct considerations for studies in patients with impaired renal function[J]. Clinical and Translational Science, 2021, 14(5): 1689-1704.
编辑：周安楠
审核：陈亚红 郑叶敏
校对排版：周安楠
